引言

       根據(jù)國家衛(wèi)健委2018年10月19日發(fā)布的首 個中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國50歲以上的人群中骨質(zhì)疏松患病率高達19.2%，女性患病率是男性的五倍以上（32.1% vs 6.0%）。其中，女性骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后呈斷崖式上升，65歲以上女性患病率高達51.6%。中老年女性之所以成為高發(fā)人群，除年齡因素外，還由于絕經(jīng)后雌激素水平的下降。雌激素減少導(dǎo)致RANKL增加，RANKL/OPG比值增加，對破骨細胞的抑制作用減弱，破骨細胞的數(shù)量增加、凋亡減少、壽命延長，導(dǎo)致骨吸收功能增強，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥帶來的疼痛、運動功能下降、骨折甚至致殘，嚴重影響絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量，同時也造成了巨大的家庭壓力和衛(wèi)生經(jīng)濟負擔(dān)。

       地舒單抗在骨科疾病治療市場

       大有可為

       地舒單抗是一種靶向RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand）的全人源單克隆抗體，是一款真正意義上的骨靶向藥物。地舒單抗通過特異性結(jié)合RANKL，抑制了RANKL對破骨細胞的活化進程，減少骨質(zhì)流失，可持續(xù)增加骨密度。

       地舒單抗最早于2010年在美國和歐洲地區(qū)獲批上市，經(jīng)過十幾年的應(yīng)用，其安全性和有效性已經(jīng)得到了臨床的充分驗證。根據(jù)一項長達10年的臨床研究（FREEDOM+擴展研究）數(shù)據(jù)，在第3年的時候，新發(fā)脊椎骨折和髖部骨折風(fēng)險比安慰劑組下降了68%和40%，而連續(xù)用藥10年的受試者腰椎和全髖骨密度相較基線分別增加了21.7%和9.2%。此外，該臨床研究也證明了地舒單抗長期應(yīng)用的整體安全性和安慰劑無異，受試者中的不良事件發(fā)生率低，而且在至少長達10年的使用過程中，沒有檢測到受試者體內(nèi)產(chǎn)生地舒單抗中和抗體。一篇納入了10項研究（共計5361位受試者）的薈萃分析對比了地舒單抗和雙膦酸鹽對低骨量和骨質(zhì)疏松患者骨密度和骨折風(fēng)險的作用，結(jié)果表明，相較于雙膦酸鹽類藥物，治療12個月后地舒單抗可顯著增加腰椎（平均差異增加1.42%，后同）、髖部（1.11%）和股骨頸（1.00%）的骨密度，并在24個月時進一步擴大差異，腰椎為1.74%，髖部1.22%，股骨頸為1.19%。研究還表明，在24個月時，地舒單抗治療的患者骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率低于阿侖膦酸鈉。

       作為Amgen銷售管線中常年的“扛把子”，根據(jù)Amgen2022年年報數(shù)據(jù)，地舒單抗去年總銷售額達到56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia®（普羅力®，60mg）達到36.3億美元，同比增長12%，另一款用于治療實體瘤骨轉(zhuǎn)移和骨巨細胞瘤的高劑量產(chǎn)品Xgeva®（安加維®，120mg）銷售額超過20億美元。Amgen在亞洲的合作伙伴第一三共報道，日本授權(quán)品牌Pralia®和Ranmark®（分別對應(yīng)Prolia®和Xgeva®）2021年日本銷售額分別達到了3.29億美元和1.77億美元。

       安加維®和普羅力®分別于2019年5月和2020年6月在我國獲批上市，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計，普羅力®2022年前三季度的銷售額超過2億元，較2021年增長超過一倍，表明地舒單抗在臨床應(yīng)用中的反饋較好，也預(yù)示其在骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域的地位日益凸顯。

       已經(jīng)在臨床應(yīng)用超過40年的雙膦酸鹽類藥物在我國骨質(zhì)疏松治療中仍占據(jù)較大份額，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，臨床常用的幾種產(chǎn)品在2021年的總銷售額超過40億人民幣，其中唑來膦酸占據(jù)半壁江山。保守估算，我國擁有的骨質(zhì)疏松患者大約是歐洲和北美之和的3倍，但地舒單抗的銷售額卻不足全球的1%，隨著藥物可及性的改善和醫(yī)患認知的不斷提高，地舒單抗在我國的市場份額仍有巨大的提高空間。

       另外，地舒單抗能夠通過阻斷RANKL激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的受體RANK，打破癌癥骨轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)過程。大多數(shù)實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者在確診后3個月內(nèi)發(fā)生骨相關(guān)事件（SRE）（包括病理性骨折、為緩解骨痛或預(yù)防骨折進行的骨放療、為預(yù)防或治療骨折進行的骨手術(shù)、脊髓壓迫）。已有多項臨床研究證明，與唑來膦酸相比較，地舒單抗可顯著延遲肺癌骨轉(zhuǎn)移、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或激素抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者首次發(fā)生SRE的時間。相較于唑來膦酸，使用地舒單抗治療實體瘤骨轉(zhuǎn)移能夠節(jié)約患者的醫(yī)療成本，增加健康產(chǎn)出，是具有絕 對優(yōu)勢的治療方案。目前，安加維®在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥包括多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件的預(yù)防，以及不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。這意味著地舒單抗生物類似藥在骨腫瘤相關(guān)治療領(lǐng)域也將會成為兵家必爭之地。

       高質(zhì)量國產(chǎn)抗體

       造福骨質(zhì)疏松＆腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者

       地舒單抗作為骨病的核心治療藥物，我國嗅覺敏銳的企業(yè)早已完成相關(guān)布局。隨著3月31日邁威生物宣布邁利舒®獲批上市，成為全球第二款獲批上市的地舒單抗生物類似藥，2023年第二季度國內(nèi)地舒單抗市場將邁入原研企業(yè)、博安生物（綠葉制藥控股子公司）和邁威生物“三足鼎立”的時代。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       最早開始同時布局骨質(zhì)疏松和實體瘤骨轉(zhuǎn)移的企業(yè)僅齊魯制藥和邁威生物兩家，而值得注意的是，邁威生物早在2021年底就提交了實體瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)適應(yīng)癥的上市申請，有望成為國際上首家覆蓋原研兩大品牌的規(guī)格/適應(yīng)癥布局的企業(yè)。

       表. 國內(nèi)申請上市和進入臨床III期的地舒單抗生物類似藥競爭格局

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       *目前可查詢到齊魯?shù)漠a(chǎn)品有兩個上市申請受理號CXSS2101023和CXSS2101027，受理時間分別為2021年8月30日和9月6日，根據(jù)已披露的III期臨床試驗完成情況，推測兩個上市申請分別對應(yīng)兩個不同適應(yīng)癥。

       近年來，快速發(fā)展的國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)能夠在質(zhì)量、安全性、療效方面媲美國外原研產(chǎn)品。越來越多的生物藥正在實現(xiàn)國產(chǎn)化替代。

       9MW0311（邁利舒®）公布的一項單中心、隨機雙盲、平行對照單劑量臨床研究結(jié)果（NCT04798313，CTR20201149）中表明，邁利舒®（n=58）和地舒單抗（n=61）擁有幾乎一致的藥代動力學(xué)參數(shù)和藥效動力參數(shù)sCTX（I型膠原交聯(lián)C-末端肽，其水平高低能反映破骨細胞活性強弱）。在140天的觀察期內(nèi)，9MW0311和地舒單抗組的受試者免疫原性陽性率均為0%，而且有著相似的安全性。邁利舒®完成的臨床試驗結(jié)果已在《Expert Opinion on Biological Therapy》發(fā)表，二者的質(zhì)量、安全性和有效性高度相似，無臨床意義上的差異，這證明了邁威生物對于地舒單抗生物類似藥實現(xiàn)對原研產(chǎn)品的國產(chǎn)替代有著十足的信心。

       邁威生物在去年12月宣布與俄羅斯制藥公司Binnopharm Group達成了當(dāng)?shù)鼗a(chǎn)和銷售的戰(zhàn)略合作協(xié)議，包括兩款不同劑量和適應(yīng)癥的地舒單抗及阿達木單抗，這3款產(chǎn)品將進軍俄羅斯、白俄羅斯、哈薩克斯坦和吉爾吉斯等新興市場。此外，包括地舒單抗在內(nèi)的多款產(chǎn)品已經(jīng)在埃及、沙特、摩洛哥、新加坡、巴基斯坦等國家展開布局，這意味著邁威生物的產(chǎn)品即將打開全球市場大門，為全球更多患者提供優(yōu)質(zhì)且可負擔(dān)的藥物。

       根據(jù)公告，邁威生物營銷中心已制定并多次完善產(chǎn)品推廣策略及資源配置計劃，年內(nèi)預(yù)計可實現(xiàn)醫(yī)院準入超過 200 家，實現(xiàn)銷售不低于 30 萬支。目前公司正積極推進包括定價、準入等營銷相關(guān)工作。

       總     結(jié)

       每一款高質(zhì)量的國產(chǎn)單抗獲批，對國內(nèi)患者而言都是福音，而邁利舒®的成功上市進一步提高了地舒單抗類產(chǎn)品的可及性，為患者和醫(yī)生提供了新的選擇，同時也給我國尚未充分滿足的骨質(zhì)疏松治療市場需求注入了新的活力。盡管邁利舒®成為了世界第一梯隊的地舒單抗類產(chǎn)品，但仍需要警惕后來者的虎視眈眈，如何做好上市后商業(yè)化、充分發(fā)揮先發(fā)者的優(yōu)勢將十分關(guān)鍵。

       邁利舒®作為邁威生物第二款全球商業(yè)化產(chǎn)品，也是全球第二款地舒單抗生物類似藥，對企業(yè)而言意義重大。這不僅僅體現(xiàn)在企業(yè)收益上，更重要的是反映了國產(chǎn)生物藥的研發(fā)實力得到了進一步彰顯，后續(xù)第二適應(yīng)癥的獲批在即，無疑宣示著邁威生物向Biopharma邁出了堅實的一步。

       我們期待未來我國的生物醫(yī)藥企業(yè)們能為國內(nèi)患者來更多、更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，也希望這些高質(zhì)量的藥物能走出國門，惠及到每個國家。

       參考資料：

       https://doi.org/10.1210/jc.2018-02236

       https://doi.org/10.1080/14712598.2023.2178298

       https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1532884

       DOI:10.19450/j.cnki.jcrh.2022.05.005

       https://mp.weixin.qq.com/s/JqMLzLhgcG0Db7pg2u6xSQ

       https://mp.weixin.qq.com/s/-XeodNI0hmX1fAVQZcl5Qg