當(dāng)加速審批不再加速，“捷徑”道路上的適應(yīng)癥不斷被撤回的時(shí)候，AA路徑改革勢(shì)在必行？！

       又有兩款重磅藥物適應(yīng)癥被撤回

       日前，強(qiáng)生與合作伙伴艾伯維共同宣布，將自愿撤回加速伊布替尼的兩項(xiàng)適應(yīng)癥批準(zhǔn)：用于治療既往接受過(guò)至少一種治療方案的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受過(guò)一種抗CD20治療的邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者。

       作為BTK首 款上市產(chǎn)品，2013年，伊布替尼獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于MCL適應(yīng)癥的治療；2017年，伊布替尼獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于MZL適應(yīng)癥的治療。

       伊布替尼上市后，銷售額快速攀升。據(jù)強(qiáng)生2016年財(cái)報(bào)，伊布替尼上市3年后，產(chǎn)品年銷量就從2014年的2億美元增長(zhǎng)至12.51億美元，成為當(dāng)時(shí)強(qiáng)生的新業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。

       然而在通過(guò)加速評(píng)審上市后，伊布替尼的驗(yàn)證性臨床數(shù)據(jù)卻沒(méi)達(dá)到預(yù)期。在名為SHINE的III期臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了伊布替尼治療MCL患者的表現(xiàn)。

       雖然達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）這一主要終點(diǎn)，但與安慰劑相比，伊布替尼具有較大的副作用。結(jié)果顯示，在中位隨訪84.7個(gè)月時(shí)，伊布替尼組的中位PFS為80.6個(gè)月，安慰劑組為52.9個(gè)月。但是由于伊布替尼的副作用較大，影響了OS，以至于伊布替尼組的7年OS為55%，低于安慰劑組的56.8%。

       在評(píng)估MZL適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)SELENE中，伊布替尼未達(dá)到PFS這一主要終點(diǎn)。

       隨著FDA對(duì)加速審批流程的監(jiān)管趨嚴(yán)，伊布替尼不得不撤回之前通過(guò)AA途徑獲批的兩項(xiàng)適應(yīng)癥。

       同樣的，近日，Covis Pharma應(yīng)FDA要求，撤回其治療早產(chǎn)的藥物Makena。Makena最初在一項(xiàng)名為Meis臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上獲得FDA加速批準(zhǔn)。這項(xiàng)研究共納入463名有自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性，結(jié)果顯示Makena的活性成分己酸羥孕酮能夠降低復(fù)發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

       但在Makena上市后的確證性試驗(yàn)PROLONG試驗(yàn)中，納入了新生兒結(jié)局終點(diǎn)，以此確認(rèn)Makena對(duì)新生兒的臨床益處。結(jié)果未能證明Makena對(duì)早產(chǎn)的替代性終點(diǎn)、新生兒結(jié)局有影響。最終在針對(duì)Makena確證性試驗(yàn)對(duì)早產(chǎn)并發(fā)癥新生兒發(fā)病率和死亡率獲益問(wèn)題上，15位專家都投了反對(duì)票。

       另一項(xiàng)核心討論，即現(xiàn)有證據(jù)是否表明Makena對(duì)降低有單胎自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的批準(zhǔn)適應(yīng)癥有效方面，13位專家持反對(duì)意見(jiàn)，剩余2位分別投了支持票、棄權(quán)。

       Makena于2011年獲FDA加速批準(zhǔn)上市，但直到8年后，Covis Pharma才向FDA提交驗(yàn)證性臨床III期數(shù)據(jù)。而且在PROLONG試驗(yàn)結(jié)果公布后，F(xiàn)DA直到2020年才提議撤銷相關(guān)加速批準(zhǔn)，2022年底才召開(kāi)聽(tīng)證會(huì)。

       事實(shí)上，近年來(lái)，除伊布替尼與Makena外，還有多款藥物適應(yīng)癥被FDA要求撤回，如2022年FDA接連撤回Rucaparib、奧拉帕利、尼拉帕利3個(gè)PARP抑制劑在卵巢癌的4個(gè)適應(yīng)癥...

       這一曲折漫長(zhǎng)的過(guò)程無(wú)不暴露出AA途徑的制度沉疴。為了打破這一沉疴，F(xiàn)DA也對(duì)加速批準(zhǔn)制度進(jìn)行了改革。

       AA路徑改革勢(shì)在必行

       1992年，為了應(yīng)對(duì)HIV-AIDS危機(jī)，F(xiàn)DA創(chuàng)立了藥品加速批準(zhǔn)（accelerated approval，AA）路徑，旨在將急需的藥物快速推向市場(chǎng)。

       基于這項(xiàng)路徑，待審批的藥物可依賴替代終點(diǎn)指標(biāo)，而不是必須像總生存期（OS）這樣具有臨床意義的終點(diǎn)，從而能夠較傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)更快得出結(jié)果。

       根據(jù)FDA的規(guī)定，經(jīng)過(guò)AA批準(zhǔn)的藥物上市后，需要在確證性臨床試驗(yàn)中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，否則就有撤回上市資格的可能。

       自AA路徑設(shè)立以來(lái)，其對(duì)全球藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。然而在后來(lái)的發(fā)展進(jìn)程中，AA路徑在一定程度上也偏離了其最初意圖。

       據(jù)《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道，在AA途徑下批準(zhǔn)的253種藥物中，高達(dá)44%的藥物尚未被證明臨床有效。在一項(xiàng)發(fā)表在《JAMA內(nèi)科學(xué)》雜志的研究中發(fā)現(xiàn)，從1992年至2017年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)的93種癌癥藥物適應(yīng)癥中，只有19種在驗(yàn)證試驗(yàn)中證明了患者OS得到了提高。

       基于以上數(shù)據(jù)，美國(guó)業(yè)內(nèi)對(duì)AA進(jìn)行改革的呼聲一直不斷。尤其是2021年6月，治療阿爾茨海默病的新藥Aduhelm通過(guò)AA途徑獲批后，業(yè)內(nèi)人士對(duì)AA路徑的質(zhì)疑達(dá)到了頂峰。重重壓力之下，F(xiàn)DA對(duì)AA路徑開(kāi)始改革。

       將從哪些方面改革？

       對(duì)于已被證實(shí)無(wú)效的藥物，F(xiàn)DA在撤回過(guò)程中表現(xiàn)比較遲緩的問(wèn)題，F(xiàn)DA局長(zhǎng)Robert Califf曾表示，要求制藥企業(yè)提供加速審批藥物所需的科學(xué)證據(jù)。

       同時(shí)，F(xiàn)DA藥品審評(píng)與研究中心主任也表示，F(xiàn)DA需要更多的權(quán)利 來(lái)快速撤銷加速批準(zhǔn)的產(chǎn)品。關(guān)于如何改進(jìn)快速批準(zhǔn)的相關(guān)建議，業(yè)內(nèi)人士曾建議，F(xiàn)DA應(yīng)該把最終確定驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)的方案作為加速批準(zhǔn)的條件之一，一旦驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗，將自動(dòng)觸發(fā)將藥物從市場(chǎng)上撤回的決定。

       未來(lái)，F(xiàn)DA對(duì)加速批準(zhǔn)流程的改革在很大程度上可能會(huì)借鑒歐盟、英國(guó)、瑞士等國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相似流程。

       改革的方向之一是可能會(huì)給驗(yàn)證性試驗(yàn)的完成加上一個(gè)期限，以此來(lái)確保各公司盡早完成試驗(yàn)；另一個(gè)方向可能是藥物獲得進(jìn)入加速批準(zhǔn)流程的條件，如在歐盟、瑞士、英國(guó)等國(guó)家，只有新的分子才有可能獲得加速批準(zhǔn)。

       今年3月份，F(xiàn)DA還發(fā)布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設(shè)計(jì)指南草案》，在草案中強(qiáng)調(diào)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是藥物獲得加速審批的金標(biāo)準(zhǔn)，而單臂臨床試驗(yàn)將只在特定情況下使用。而且FDA還要求在藥企提交藥物加速審批的同時(shí)，要開(kāi)展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。

       比如，以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持加速審批時(shí)，如果設(shè)計(jì)兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一個(gè)可采取早期終點(diǎn)（如響應(yīng)率）用于支持加速審批、另一個(gè)則采取長(zhǎng)期終點(diǎn)（如生存期）用于確認(rèn)臨床獲益，但第二個(gè)確證性試驗(yàn)需要在加速審批提交時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行、最好能完成入組。

       以單臂臨床試驗(yàn)支持加速審批時(shí)，對(duì)單臂臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)提出了更高要求，如使用新的替代終點(diǎn)需有強(qiáng)有力的機(jī)理支撐，且臨床終點(diǎn)需與產(chǎn)品獲批后的標(biāo)簽一致。

       對(duì)于加速審批后的確證性試驗(yàn)，嚴(yán)格要求藥品在獲得加速審批后通過(guò)確證性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證臨床獲益，需要在審批前就開(kāi)始這一臨床，并與FDA充分提前溝通。

       小 結(jié)

       加速批準(zhǔn)路徑自1992年設(shè)立以來(lái)，已經(jīng)幫助多款創(chuàng)新藥物提前獲批上市，為急需的患者解決燃眉之急。

       在2018—2020年美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）批準(zhǔn)的新藥中，通過(guò)加速批準(zhǔn)上市的新藥所占的比例分別為7%（2018年）、19%（2019年）和23%（2020年）。

       然而藥物上市后往往因?yàn)槠髽I(yè)的懈怠或者醫(yī)療水平的發(fā)展、患者招募困難等，無(wú)法按時(shí)完成確證性臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證藥物療效。

       無(wú)效的藥物存在于市場(chǎng)上不僅對(duì)患者無(wú)益，還會(huì)造成醫(yī)?；鸬睦速M(fèi)等。因此，對(duì)于FDA來(lái)說(shuō)，與上市速度同樣重要的是撤市速度。

       參考：

       1.《 BTK抑制劑變局：強(qiáng)生跌倒，百濟(jì)神州吃飽》，醫(yī)藥投資部落，2023-04-08；

       2.Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?

       3.https://www.regulations.gov/comment/FDA-2020-N-2029-0381

       https://covispharma.com/index.php/covis-pharma-reports-on-fda-advisory-committee-hearing-for-makena/.

       4.Modernising the US FDA's Accelerated Approval pathway. Lancet Oncology. 2023 Mar; 24(3): 203-205. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00020-7.