在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，中國(guó)很多藥企僅憑一款產(chǎn)品就可以“躺賺”，高枕無(wú)憂。當(dāng)時(shí)代的風(fēng)向變化的時(shí)候，這些長(zhǎng)期躺在蜜罐里的企業(yè)，要么已經(jīng)安逸太久沒(méi)有了戰(zhàn)斗力，要么仍然活在過(guò)去輝煌的幻象當(dāng)中。

       貝達(dá)藥業(yè)曾經(jīng)也止步不前好多年，但好在，如今幡然醒悟，奮起直追，勇猛的勁頭似乎要把失去的時(shí)光找補(bǔ)回來(lái)。

來(lái)源：官網(wǎng)

       下滑嚴(yán)重

       4月24日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布最新年報(bào)，2022年，其總營(yíng)收23.77億元，同比增長(zhǎng)5.82%；凈利潤(rùn)1.45億元，下降62.04%；歸母扣非凈利潤(rùn)3025.26萬(wàn)元，下降91.25%。

       依靠單品的貝達(dá)藥業(yè)凈利潤(rùn)下滑是意料之中的事情，但2022年下滑如此嚴(yán)重，還是令市場(chǎng)倍感意外。主要因素包括：一是藥品銷(xiāo)量增加導(dǎo)致藥品銷(xiāo)售成本同比增加1.06億元；二是2022年股份支付費(fèi)用對(duì)凈利潤(rùn)的影響為1.33億元，比上年同期增加5655.95萬(wàn)元。

       貝達(dá)藥業(yè)2022年?duì)I收數(shù)據(jù)

來(lái)源：2022年年報(bào)

       事實(shí)上，貝達(dá)藥業(yè)單品獨(dú)大、青黃不接已經(jīng)很多年了。

       貝達(dá)藥業(yè)作為中國(guó)第 一批創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)企業(yè)的代表，曾經(jīng)創(chuàng)下了多個(gè)第一。其首 個(gè)上市產(chǎn)品?？颂婺崾侵袊?guó)第 一個(gè)擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）術(shù)后輔助治療的一代EGFR-TKI、是第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)納入國(guó)家醫(yī)保目錄的術(shù)后輔助治療EGFR-TKI。

       在創(chuàng)新浪潮未來(lái)之前，貝達(dá)藥業(yè)躺賺了十余年，僅靠埃克替尼一款產(chǎn)品，就為貝達(dá)藥業(yè)帶來(lái)了10年100億的銷(xiāo)售收入。

       然而成也蕭何，敗也蕭何。

       目前上市的EGFR-TKI已經(jīng)進(jìn)行了三代迭代，市場(chǎng)占有率上，第一代EGFR-TKI市場(chǎng)份額已經(jīng)漸漸被擠占，?？颂婺岵坏貌煌ㄟ^(guò)降價(jià)保持市場(chǎng)份額。事實(shí)上，早在2017年凱美納進(jìn)入醫(yī)保目錄后，價(jià)格就已大幅下降54%，其后又歷經(jīng)多次降價(jià)。

       2021年6月，?？颂婺岬姆切〖?xì)胞肺癌術(shù)后輔助療法適應(yīng)癥獲批上市，并于同年12月納入醫(yī)保，再次降價(jià)37.86%，于2022年1月開(kāi)始執(zhí)行。于是我們看到，在2022年年報(bào)中，凱美納銷(xiāo)量同比增長(zhǎng)29.54%，但凈利潤(rùn)卻未呈線性相關(guān)增長(zhǎng)。

       然而更加緊迫的局面在于，?？颂婺岬耐ㄓ没衔锖诵膶?zhuān)利即將于2023年到期，隨著專(zhuān)利懸崖的到來(lái)，?？颂婺徜N(xiāo)售收入或?qū)⒚媾R更加嚴(yán)峻的萎縮風(fēng)險(xiǎn)。

       如果用“大勢(shì)已去”形容?？颂婺?，恐怕也不為過(guò)。

       三代EGFR-TKI市占率演變

來(lái)源：浙商證券研報(bào)

       幸運(yùn)的是，在2020年底，貝達(dá)藥業(yè)第二款創(chuàng)新藥恩沙替尼獲批上市。

       恩沙替尼是首 款國(guó)產(chǎn)ALK抑制劑，其二線治療適應(yīng)癥于2021年底被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，于2022年實(shí)現(xiàn)快速放量，銷(xiāo)量同比增長(zhǎng)684.32%；2023年1月其一線治療適應(yīng)癥通過(guò)醫(yī)保談判，成為目錄內(nèi)ALK抑制劑唯一國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新。

       但是恩沙替尼無(wú)法復(fù)制?？颂婺岬妮x煌。

       首先是患者總量不多。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC約占肺癌的85%，ALK融合蛋白基因在NSCLC患者中的陽(yáng)性率約為5%，按2020年中國(guó)新增肺癌患者92.41萬(wàn)例計(jì)算，ALK突變患者僅3.9萬(wàn)人。

       其次是競(jìng)爭(zhēng)者日眾。目前，在我國(guó)上市的ALK抑制劑總共有三代6款。恩沙替尼與塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布格替尼同屬第二代ALK抑制劑。2022年4月，輝瑞的全球首 個(gè)第三代ALK抑制劑洛拉替尼在中國(guó)獲批，ALK抑制劑實(shí)現(xiàn)了一二三代迭代。另外，截至目前，中國(guó)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的ALK抑制劑共有12款，恩沙替尼的處境不容樂(lè)觀。

來(lái)源：貝達(dá)藥業(yè)官網(wǎng)

       2022年3月，貝達(dá)藥業(yè)首 個(gè)大分子藥物貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥（商品名：貝安?。┬略龆囗?xiàng)適應(yīng)癥獲批上市，已經(jīng)開(kāi)始實(shí)現(xiàn)營(yíng)收。但貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥在國(guó)內(nèi)已經(jīng)“卷”得不成樣子，只能作為與管線中其他項(xiàng)目的搭檔產(chǎn)品，無(wú)法寄予重望。

       貝達(dá)藥業(yè)面臨目前進(jìn)擊無(wú)力，后繼乏力的處境，其實(shí)非?？上В@也從側(cè)面反映了其管理層的前瞻性上出現(xiàn)了問(wèn)題。

       塵埃落定

       在進(jìn)入創(chuàng)新藥時(shí)代以前，貝達(dá)藥業(yè)一直都是中國(guó)Biotech學(xué)習(xí)的模板，“貝達(dá)三劍客”的名聲十分響亮。

       丁列明、張曉東和王印祥于2003年共同創(chuàng)立了貝達(dá)藥業(yè)，在整個(gè)中國(guó)的大環(huán)境還不具備支持新藥創(chuàng)新的年代起步，摸索十年把?？颂婺嶙錾鲜?，做成了中國(guó)第 一個(gè)成功的具有完全自有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向抗腫瘤創(chuàng)新藥，其間經(jīng)歷的艱難困苦，闖過(guò)的危急險(xiǎn)關(guān)，不是紙上談兵的人能夠想象的。

       然而如果梳理貝達(dá)藥業(yè)的歷史，我們可以發(fā)現(xiàn)，從2005年到2016年，貝達(dá)藥業(yè)除了“躺賺”?？颂婺嶂猓瑳](méi)有新增任何研發(fā)管線。我們無(wú)從得知其中的原因，但從三個(gè)創(chuàng)始人分道揚(yáng)鑣，我們似乎可以猜測(cè)個(gè)中緣由。

       王印祥于2015年成立加科思，2017年年中從貝達(dá)藥業(yè)離職。

       談起離職原因，王印祥表示自己興趣比較“海闊天空”，希望做一些超前的研究，而上市公司環(huán)境需要嚴(yán)格的公司治理，自己創(chuàng)業(yè)可以做自己的事情。

       離職之前，王印祥是貝達(dá)藥業(yè)的首席執(zhí)行官兼董事長(zhǎng)，如果真要做一些超前研究，貝達(dá)藥業(yè)作為上市公司，融資等各方面不是更加便利嗎。另外，他不喜歡上市公司嚴(yán)格的治理環(huán)境，為什么后來(lái)又把加科思推上市？可見(jiàn)這些都是表面說(shuō)辭。

       截至目前，王印祥仍持有貝達(dá)藥業(yè)3.56%股份。

       而另外一位創(chuàng)始人張曉東出走之后，甚至與貝達(dá)藥業(yè)打起了官司，鬧得十分不愉快。

       2019年，一則關(guān)于提起訴訟案件的公告將貝達(dá)藥業(yè)與張曉東之間的糾紛公之于眾。貝達(dá)藥業(yè)稱(chēng)，其股東BETA于2014年向貝達(dá)藥業(yè)出具了避免同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的承諾函，但BETA實(shí)際控制人張曉東及其全資控制的上海倍而達(dá)藥業(yè)正在從事的第三代EGFR-TKI(代號(hào)BPI-7711)的研發(fā)，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲受理。貝達(dá)藥業(yè)在勸說(shuō)無(wú)果之下，憤而提起訴訟。

       此后，這起糾紛紛紛擾擾，貝達(dá)藥業(yè)與倍而達(dá)藥業(yè)相互攻訐，互提訴訟，糾纏不休。倍而達(dá)藥業(yè)原本已經(jīng)快到手的10億融資也因此被凍結(jié)，雙方均有損失。

       經(jīng)過(guò)近4年漫長(zhǎng)的訴訟，最終，在今年3月份，這起糾紛終于落下帷幕。

       4月19日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)，經(jīng)最高院主持調(diào)解，貝達(dá)藥業(yè)與BETA、倍而達(dá)藥業(yè)、張曉東于2023年3月7日自愿達(dá)成《和解協(xié)議》：BETA需賠付約定的補(bǔ)償款；BETA、倍而達(dá)藥業(yè)、張曉東承諾提交針對(duì)貝達(dá)藥業(yè)其他相關(guān)訴訟的撤銷(xiāo)申請(qǐng)；貝達(dá)藥業(yè)有權(quán)享有BPI-7711在中國(guó)境內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)商業(yè)銷(xiāo)售之日起至BPI-7711在中國(guó)境內(nèi)首次獲批上市之日起滿10年期限內(nèi)約定比例的銷(xiāo)售分成。

       而貝達(dá)藥業(yè)錯(cuò)過(guò)了Biotech最火爆的融資時(shí)機(jī)，令人嘆息。

       或許因?yàn)檫@樣，或那樣的原因，才造成了貝達(dá)藥業(yè)目前的處境。不過(guò)，貝達(dá)藥業(yè)已經(jīng)深刻地感受到了創(chuàng)新浪潮到來(lái)時(shí)帶來(lái)的沖擊。雖然過(guò)往十余年的時(shí)間里錯(cuò)失了發(fā)展成為Biophrama的良機(jī)，但從其目前的布局來(lái)看，從頭再來(lái)，也還來(lái)得及。

       奮起直追

       2022年，貝達(dá)藥業(yè)新藥甲磺酸貝福替尼非小細(xì)胞肺癌一線、二線治療適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，伏羅尼布片（CM082）上市申請(qǐng)正在審批過(guò)程中，1個(gè)新藥的海外臨床獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)（BPI-442096），8個(gè)候選藥物/適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批（貝美納術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥、貝福替尼術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥、BPI-371153、BPI-442096、BPI-460372、BPI-452080、BPB-101雙抗注射液、BPI-472372）。

       目前，40余項(xiàng)在研項(xiàng)目持續(xù)推進(jìn)，其中BPI-16350Ⅲ期臨床、恩沙替尼術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥、貝福替尼術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥等5個(gè)臨床研究項(xiàng)目/適應(yīng)癥進(jìn)入臨床后期階段。

       貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)管線

來(lái)源：官網(wǎng)

       01 貝福替尼

       貝福替尼（BPI-D0316）是貝達(dá)藥業(yè)與益方生物合作開(kāi)發(fā)的第三代EGFR抑制劑，有望于2023年內(nèi)獲批上市。

       一線IBIO-103研究是一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，研究在EGFR突變NSCLC患者中比較口服貝福替尼與?？颂婺岬寞熜Ш桶踩裕Y(jié)果顯示，貝福替尼組和?？颂婺峤MmPFS分別為22.1個(gè)月和13.8個(gè)月；二線單臂IBIO-102研究顯示，貝福替尼治療一代EGFR耐藥患者的ORR（客觀緩解率）為67.6%，DCR（疾病控制率）達(dá)94.8%，mPFS為16.6個(gè)月。

       02 伏羅尼布

       伏羅尼布是具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新一代多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成及生長(zhǎng)，用于多種癌癥的治療。該項(xiàng)目由貝達(dá)藥業(yè)與EyePoint合作開(kāi)發(fā)，已于2022年1月提交上市申請(qǐng)并獲受理，適應(yīng)癥為用于與依維莫司聯(lián)合，治療既往接受過(guò)抗血管酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌患者。

       伏羅尼布聯(lián)合依維莫司治療腎癌患者療效和安全性II/III期臨床研究（CONCEPT研究）結(jié)果顯示：伏羅尼布聯(lián)合依維莫司組主要研究指標(biāo)PFS為10.0個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組依維莫司（6.4個(gè)月）；聯(lián)合組的次要療效終點(diǎn)ORR(24.8%vs8.3%）和DCR（84.2%vs74.4%，)也顯著優(yōu)于依維莫司單藥。

       03 BPI-16350

       BPI-16350是貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的一種強(qiáng)效、高選擇性的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)抑制劑。BPI-16350聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+、HER2-的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌受試者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究目前處于臨床III期。

       04 巴替利單抗（PD-1）/澤弗利單抗（CTLA-4單抗）

       巴替利單抗（PD-1）、澤弗利單抗（CTLA-4單抗）是貝達(dá)藥業(yè)于2020年6月從Agenus授權(quán)引進(jìn)。巴替利單抗作為單藥及聯(lián)合澤弗利單抗治療宮頸癌及實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

       05 EGFR/C-Met雙抗MCLA-129

       MCLA-129是貝達(dá)藥業(yè)與Merus合作開(kāi)發(fā)的雙抗，有望與貝達(dá)藥業(yè)其他靶向EGFR的管線產(chǎn)品形成協(xié)同作用。MCLA-129正在進(jìn)行I/II期臨床研究，已經(jīng)開(kāi)展了EGFR ins20、MET exon14突變、奧希替尼耐藥等適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)，后續(xù)有望和貝福替尼聯(lián)合進(jìn)軍一線。

       此外，貝達(dá)藥業(yè)還布局有四代EGFR-TKI（BPI-361175）、首 個(gè)國(guó)產(chǎn)TEAD抑制劑BPI-460372等。

       2022年，貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)投入達(dá)9.77億元，較上年同期增長(zhǎng)13.56%，其中研發(fā)費(fèi)用7億元，同比增長(zhǎng)23.67%。

       結(jié)     語(yǔ)

       從貝達(dá)藥業(yè)最新的研發(fā)管線布局中，我們也可以看到，大部分后期項(xiàng)目為L(zhǎng)icense-in。這一策略，可以理解，畢竟在目前青黃不接的狀態(tài)下，License-in能夠達(dá)到最快豐富產(chǎn)品梯度的目的。亡羊補(bǔ)牢，猶未晚也。在10億定增完成之后，在多年糾紛解決之后，或許我們將看到一個(gè)步伐更加輕便、迅速的貝達(dá)藥業(yè)。

       參考資料

       1.貝達(dá)藥業(yè)公告、年報(bào)、官網(wǎng)等

       2.華創(chuàng)證券、浙商證券研報(bào)

       3.《拳頭產(chǎn)品遭遇同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)貝達(dá)藥業(yè)起訴創(chuàng)始股東》，環(huán)球網(wǎng)，2019-8-1