美國，作為世界第一大經(jīng)濟體，雖不差錢，但也苦藥物價格過高久矣，美國國內(nèi)對大型藥企定價過高的藥物價格批評聲不斷。今年早些時候，禮來、諾和諾德和賽諾菲分別降低了胰島素產(chǎn)品的價格，并調(diào)整了針對患者的價值計劃，向市場流露出藥企溫情脈脈的一面，釋放給患者藥企降低用藥成本努力的信號。但是，醫(yī)藥行業(yè)的許多新產(chǎn)品近年持續(xù)打破天價藥物的價格記錄，也從一方面反應(yīng)了資本在定價時候的另一幅面孔，那就是：只要患者沒得選，價格能標多貴標多貴。

       下面將帶大家了解這些“天價”藥物與它們的定價策略，看看這些藥物都有哪些，以及藥廠是如何為他們的定價行為做出辯護的。

       1

       Hemgenix

       我價格高，但我為醫(yī)保體系省了錢

       公司：CSL Behring，uniQure

       適應(yīng)癥：B型血友病

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：350萬美元

       CSL Behring和uniQure公司擁有世界上最昂貴的新藥Hemgenix，售價高達350萬美元。

       這種療法于去年11月獲得FDA批準。Hemgenix是一款一次性基因治療產(chǎn)品，該療法以腺相關(guān)病毒(AAV)為載體，通過靜脈輸注形式遞送B型血友病所缺乏的凝血因子IX，在肝 臟中表達并產(chǎn)生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平從而限制出血發(fā)作。在一項涉及54名血友病患者的試驗中，該療法使得受試者的因子IX活性水平增強，對凝血因子IX的預防性治療需求減少，年出血率（ABR）與基線相比降低了54%。

       值得一提的是，傳統(tǒng)的B型血友病治療方式為補充治療方式，即通過頻繁靜脈注射的方式補充凝血因子IX。而基因治療使得患者能夠像健康人一樣產(chǎn)生足夠的凝血因子IX，無需重復輸注。

       據(jù)悉，美國臨床和經(jīng)濟評論研究所（ICER）出具的報告評估Hemgenix價格上限為290萬美元。然而該藥實際價格為每劑350萬美元，刷新“全球最貴藥物”的記錄。

       盡管標價驚人，但其生產(chǎn)者CSL Behring和uniQure公司認為，該藥物將為整個醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省大量成本，并通過降低年出血率、減少或消除預防性治療、產(chǎn)生持續(xù)多年的IX因子水平升高方面，顯著降低血友病B的經(jīng)濟負擔。CSL公司表示，中度至重度血友病B患者一生中可能會花費醫(yī)療保健系統(tǒng)2000多萬美元。

       2

       Skysona

       因為有效，價格才高

       公司：Bluebirdbio（Bluebird bio）

       適應(yīng)癥：腦腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：300萬美元

       2022年9月，隨著Bluebird公司將Skysona定價為300萬美元，腦腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的治療成為當時FDA批準的最昂貴的藥物。但這個“史上最昂貴藥物”頭銜只保持了兩個月。11月，CSL Behring的Hemgenix藥物被批準后，接過了這個史上最貴頭銜。

       Skysona是第一個也是唯一一個獲批用于治療CALD的一次性基因療法。Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）是一種造血干細胞慢病毒體外基因療法。療法大致流程為：從患者體內(nèi)取出自體造血干細胞，體外經(jīng)搭載人ABCD1基因的慢病毒轉(zhuǎn)導修飾后，回輸給患者。用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）患者。

       Bluebird是如何為Skysona定價的？首席商業(yè)和運營官Tom Klima在3月份的公司演講中表示，這是一個由數(shù)據(jù)驅(qū)動的過程：藥品定價綜合考慮了積極的臨床結(jié)果、生活質(zhì)量的改善、衛(wèi)生系統(tǒng)成本的節(jié)省以及患者和家庭的潛在社會影響等多方面調(diào)研數(shù)據(jù)。

       Bluebird首席執(zhí)行官Andrew Obenshain表示，這一價格充分反映了它作為一種迫切需要的治療選擇所提供的臨床益處--可以減緩受進行性、不可逆性和致命性罕見疾病影響的兒童神經(jīng)功能障礙的進展。

       除了研究和開發(fā)基因療法的成本外，制造這種療法本身也很昂貴。從患者身上采集細胞后，需要55到60天才能產(chǎn)生一劑Skysona。

       但是高昂的價格，令絕大多數(shù)的患者望而卻步，雖然Blubirdbio表示如果療效不佳可提供80%的退款，但是Skysona在歐洲上市不到3個月，就宣布由于商業(yè)策略原因退出歐洲市場，其根本都與價格有關(guān)。

       雖然定價有些暴利，不過Blubirdbio公司將不會從Skysona那里獲得巨額銷售回報，因為CALD極為罕見，在美國每年約有50人患有CALD。該公司預計每年僅約治療10名患者。

       3

       Zynteglo

       歐洲人嫌貴，我在美國賣，無效退款受ICER表揚

       公司：Bluebirdbio

       適應(yīng)癥：輸血依賴性地中海貧血

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：225萬美元

       四年前， Bluebird在歐洲獲得基因治療Zynteglo的監(jiān)管批準后，該公司將輸血依賴型（β）地中海貧血（TDT）治療的價格定為157.5萬歐元（約180萬美元）。

       但這一數(shù)字不符合歐洲的成本效益標準。于是，Bluebird于2021年8月宣布離開歐洲，宣稱價格 “站不住腳”，市場“被破壞了”。

       在美國，除了獲得優(yōu)先審查、快速通道、突破性治療和孤兒指定外，Zynteglo還申請獲得了罕見的兒科疾病領(lǐng)域藥品憑證。離開歐洲一年后，Bluebird在美國推出Zynteglo，并發(fā)現(xiàn)美國是一個更好的市場，于是對其基因療法進行了重新定價，價格為每劑280萬美元。這使Zynteglo成為當時最昂貴的藥物。

       不過Zynteglo獲得“最昂貴藥物”的頭銜時間也不長。批準四周后，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了上文300萬美元的Skysona。

       Zynteglo的價格在其上市的2022年8月份獲得批準時曾引起了軒然大波，反對聲音四起。但Bluebird公司認為，與患者每兩到五周需要的標準護理輸血費用相比，這是一筆相對劃算的價格。Bluebird表示，在病人的一生中，標準護理的費用可能超過600萬美元。提供醫(yī)療成本效益分析的臨床經(jīng)濟評論研究所（ICER）表示支持Bluebird的價格，即單支Zynteglo劑量的價值為277萬美元。

       在評估中，ICER還贊揚了Bluebird為Zynteglo簽訂治療合同的做法：如果患者不能進行后續(xù)輸血治療，該公司承諾退還80%的治療費用。

       Zynteglo適用于需要定期輸注紅細胞的β地中海貧血患者。這種疾病是遺傳性的，會導致血液中含氧量不足，每21000例新生兒中就有一例發(fā)生這種疾病。美國有1300至1500人患有這種疾病。

       4

       Zolgensma

       貼著競爭對手定價，可以分期付款

       公司：諾華

       適應(yīng)癥：脊髓性肌肉萎縮癥

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：225萬美元

       與此列表中的其他基因療法一樣，諾華的Zolgensma是一種一次性療法，旨在一次治療，持續(xù)終生。雖然它的價格很高，但帶來的臨床收益持續(xù)時間也相應(yīng)很長。

       相比之下，第一種被批準用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的藥物Biogen的Spinraza的年成本首年為75萬美元，之后為每年37.5萬美元。

       如果不算與Spinraza注射相關(guān)的額外費用，從第五年開始，Biogen藥物的累積成本將高于Zolgensma。

       諾華公司發(fā)言人在聲明中表示，Zolgensma的定價是反映了基因療法的變革性質(zhì)和益處，以及它所能提供的長期價值。

       SMA是由SMNA1基因突變引起的罕見遺傳疾病。在美國，每年約有500名嬰兒出生時患有SMA。

       Zolgensma使用腺相關(guān)病毒作為載體，將人SMN基因的功能性拷貝傳遞到靶運動神經(jīng)元細胞中，從而產(chǎn)生正常的SMN蛋白以支持肌肉功能。

       Zolgensma于2019年被批準用于患有1型SMA的嬰兒，是一種開創(chuàng)性的治療方法。最初的212.5萬美元的定價略高于美國藥物成本監(jiān)管機構(gòu)，臨床與經(jīng)濟審查研究所（Institute for Clinical and Economic Review）進行的一項成本效益分析的閾值。

       但諾華試圖通過提供靈活的支付模式來抵消監(jiān)管部門對價格的不滿。

       這些措施包括將付款分散在五年內(nèi)，只有在藥物持續(xù)起效的情況下才需繼續(xù)付款。這種方法使得Zolgensma的年成本基本與Spinraza持平。

       同時，該藥物繼續(xù)產(chǎn)生長期數(shù)據(jù)，顯示其持久作用。在3月份的最新更新中，所有參加了一項持續(xù)15年的觀察性研究的10名1期試驗患者之前都到達了里程碑，最長的隨訪時間達到了7年半。此外，在隨訪期間，三名患者可以在幫助下站立。

       5

       Myalept

       患者唯一選擇，貴也得用

       公司：Chiesi Farmaceutici

       適應(yīng)癥：瘦素缺乏癥

       領(lǐng)域：重組蛋白

       每年費用：126萬美元

       2014年2月24日，美國FDA批準Myalept（注射用美曲普?。┳鳛樘娲委熕幬锝Y(jié)合飲食用于治療先天性或獲得性全身脂肪代謝障礙患者的瘦素缺乏癥。

       Myalept由Amryt公司研發(fā)，是一款重組人瘦素蛋白類似物。多年來，直到基因療法出現(xiàn)前，Myalept在全球最昂貴藥物年度排名中一直處于榜首。該產(chǎn)品的年用藥成本約為126萬美元。根據(jù)Chiesi的數(shù)據(jù)，這種藥一瓶藥物的價格為5867.52美元，患者平均每月使用18瓶，為105615美元。所用瓶數(shù)可能因患者而異。

       脂肪營養(yǎng)不良是一組罕見疾病，其特征是皮膚下脂肪組織大量喪失，導致瘦素激素缺乏并導致代謝異常狀況。Myalept是人類瘦素的重組形式，用于治療先天性或后天性全身性脂肪營養(yǎng)不良患者的瘦素缺乏癥。

       2021年初，Myalept從每瓶5093美元躍升至5297美元，當時年治療價格升至114萬美元。它的價格多年來已被多次提高。

       這種藥物是唯一被批準用于治療這種罕見疾病的藥物，因此沒有更便宜的選擇。2021年，Myalept全年收入1.41億美元。

       6

       Zokinvy

       曾經(jīng)免費，再不收高價就沒機會了

       公司：Eiger BioPharmaceuticals

       適應(yīng)癥：Hutchinson-Gilford早衰綜合征和早衰樣核纖層蛋白病

       領(lǐng)域：轉(zhuǎn)移酶抑制劑

       每年費用：107萬美元

       Zokinvy是于2020年獲得批準的一款孤兒藥，是美國第一個用于治療Hutchinson-Gilford早衰綜合征和1歲及以上患者的早衰樣核纖層蛋白病的藥物。Zokinvy的本質(zhì)是一種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，也是之前研發(fā)的一類分子靶向的抗腫瘤藥物。如今的研究顯示，它還能阻止細胞產(chǎn)生過多的早衰蛋白。

       Hutchinson-Gilford早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病是兩種不同的致命疾病，其特征是過早衰老。

       據(jù)估計，全世界有400人患有Hutchinson-Gilford早衰癥，而早衰樣核纖層蛋白病約有200人。大多數(shù)患者在15歲之前死于心臟病或中風。

       與榜單中同樣高價的基因療法不同，Zokinvy并不是一種治愈方法，需要持續(xù)給藥。Zokinvy的劑量取決于體表面積，它每年的平均價格約為107萬美元。

       Zokinvy是由默沙東和Eiger于2018年開發(fā)的。

       Zokinvy上市時獲得了罕見病藥物的加速審查。同年晚些時候，Eiger籌集了9500萬美元，并與幫助開發(fā)該藥物的Progeria研究基金會分享了收益。

       7

       Denyelza

       準備在華上市

       Danyelza—準備在華上市

       公司：Y-mAbs

       治療疾?。簭桶l(fā)或難治性高危神經(jīng)母細胞瘤

       領(lǐng)域：單克隆抗體

       每年費用：101萬美元

       Y-mAbs Therapeutics在市場上只有一種批準的產(chǎn)品—Danyelza。

       Danyelza是一種靶向神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的人源化單克隆抗體，GD2抗原在各種神經(jīng)外胚層來源的腫瘤和肉瘤中呈現(xiàn)高表達，包括神經(jīng)母細胞瘤、黑色素瘤和骨肉瘤等腫瘤。Danyelza通過與腫瘤細胞表面的GD2抗原結(jié)合，能夠觸發(fā)抗體介導的細胞毒 性反應(yīng)并激活免疫系統(tǒng)中的補體系統(tǒng)，從而達到殺傷腫瘤的效果。目前，Danyelza也正被開發(fā)用于治療骨肉瘤以及其他GD2陽性腫瘤。

       Danyelza于2020年獲得FDA批準，用于治療某些1歲及以上的復發(fā)或難治性高危神經(jīng)母細胞瘤患者。具體而言，F(xiàn)DA批準該藥物與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯(lián)合用于表現(xiàn)出部分反應(yīng)，輕微反應(yīng)或先前治療后疾病穩(wěn)定的患者。

       根據(jù)GoodRx 2022年的統(tǒng)計，該藥每瓶售價超過21000美元，每位患者每年的費用約為101萬美元。據(jù)GoodRx稱，2021年12月，Y-mAbs Therapeutics將藥物價格提高了3.5%。

       Y-mAbs在3月份表示，2022年該藥物收入4930萬美元，與2021年相比增長了50%。該公司預計今年將從該產(chǎn)品中獲得6000萬至6500萬美元。

       FDA已授予了Danyelza優(yōu)先審查資格、孤兒藥資格（ODD）、突破性藥物資格（BTD）、罕見兒科疾病資格（RPDD）。該藥物的兩項單臂開放標簽試驗結(jié)果顯示，總體反應(yīng)率分別為40%和34%，不僅為“加速批準”提供了證據(jù)支持，也向監(jiān)管部門合和公眾證明其“貨真價實”。

       2021年7月初，賽生藥業(yè)與Y-mAbs宣布向NMPA正式遞交Danyelza的上市許可申請（BLA），計劃于2023年上半年在中國上市。

       8

       Kimmtrak

       多個“第一”頭銜加身，總可以賣貴點吧

       公司：Immunocore

       適應(yīng)癥：葡萄膜黑色素瘤

       領(lǐng)域：TCR雙特異性蛋白

       每年費用：975520美元

       Immunocore的Kimmtrak于2022年1月獲得FDA批準，是第一種治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法，也是第一種治療葡萄膜黑色素瘤的T細胞受體療法，更是第一個獲得FDA監(jiān)管批準的TCR療法。

       葡萄膜黑色素瘤是一種眼癌，是一種罕見的惡性腫瘤，在美國每年約有1700例診斷。局部放療通常用于預防轉(zhuǎn)移，但大約一半的患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移，且此后預后不良。

       Kimmtrak是一種新型T細胞受體（TCR）雙特異性免疫療法，由可溶性TCR與抗CD3免疫效應(yīng)器結(jié)構(gòu)域融合而成。Kimmtrak專門靶向Gp100陽性細胞，這是一種在黑色素細胞和黑色素瘤中廣泛表達的譜系抗原。

       Kimmtrak通過靜脈輸注給藥，每周一次。Immunocore以每瓶18760美元的價格推出該藥物，這意味著患者每年的用藥成本為975520美元。但大多數(shù)患者無法接受那么長時間的藥物治療。

       在3期IMCgp100-202試驗中有31%的患者在6個月時仍然存活且沒有疾病進展。相比之下，對照組的這一比例為19%，其接受了研究人員選擇的療法，包括默沙東公司的Keytruda、百時美施貴寶公司的Yervoy或化療藥物--達卡巴嗪。

       基于“中位治療時間為5.3個月”的研究結(jié)果，Immunocore最初估算Kimmtrak的平均費用為40萬美元/人。但Immunocore在3月份的一次投資者更新中表示，現(xiàn)實中的治療時間已經(jīng)增長到9個月，這意味著每位患者的平均費用約為675000美元。

       公司已經(jīng)建立了一個名為Kimmtrak Connect的患者支持計劃，向符合條件的患者免費提供Kimmtrak。

       2022年，Kimmtrak給Immunocore帶來了1.17億英鎊（1.41億美元）的業(yè)績，其中8000萬英鎊來自美國。英國生物技術(shù)公司正在進行一項2/3期臨床試驗，旨在評估Kimmtrak單藥或與PD-1抑制劑聯(lián)合用于先前治療過的晚期黑色素瘤（不包括葡萄膜黑色素瘤）患者的有效性和安全性。

       9

       Luxturna

       患者唯一選擇，貴也得用不起效就退款，但還是被認為太貴

       公司：Spark Therapeutics

       適應(yīng)癥：雙等位基因RPE65介導的遺傳性視網(wǎng)膜疾病

       領(lǐng)域：基因療法

       每次治療費用：850000美元

       Luxturna于2017年12月獲得批準，是業(yè)界首批通過監(jiān)管機構(gòu)審查的基因療法之一。這種一次性療法旨在治療可導致失明的遺傳性視力喪失。打折前，Luxturna售價85萬美元，即每只眼睛425000美元。

       在該藥物獲得批準之前，Spark認為該藥物的價值超過100萬美元。

       早在2018年初公布時，Luxturna以85萬美元的標價登上了用藥成本排行榜的榜首。Spark推出Luxturna之時，恰逢公眾對罕見病藥品價格廣泛質(zhì)疑和批評，出于對這種情況的考量，Spark宣布如果藥物不起作用，則不會收取全額款項。

       然而并不是每個人都對Spark的定價感到滿意。平價藥物患者協(xié)會主席David Mitchell在用藥成本公開后不久表示：“大眾無法接受這樣不合理的價格，今天宣布的新支付模式只是掩蓋過高價格的一種方式。”

       另一方面，Spark與瑞士制藥公司諾華（Novartis）合作推廣其基因療法。歐洲對定價也很敏感。諾華此前表示“創(chuàng)新”付款模式旨在幫助降低Luxturna的成本。諾華的努力取得了回報，英國藥品成本監(jiān)管機構(gòu)NICE于2019年末推出了該療法。

       與此同時，在美國，臨床與經(jīng)濟評論研究所（Institute for Clinical and Economic Review）認為，Luxturna的成本應(yīng)降低50%至57%，才能被認為具有成本效益。

       10

       Folotyn

       目前獨此一家，仿制藥即將面世

       公司：Acrotech Biopharma

       適應(yīng)癥：每年復發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤

       領(lǐng)域：抑制劑

       每年費用：842585美元

       Acrotech Biopharma的Folotyn在2009年已獲得FDA批準，它的批準日期之早使其成為天價藥名單上停留最久的藥物。

       Folotyn是Acrotech公司開發(fā)的一款二氫葉酸還原酶抑制劑，2009年在美獲批上市，治療復發(fā)或難治性周圍T細胞淋巴瘤。根據(jù)2022年GoodRx的數(shù)據(jù)，該藥物被批準用于治療復發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤，每年的費用超過84萬美元。

       患者通常每年服用約135瓶Folotyn。由于折扣之前的每瓶價格超過6200美元，因此即使基因療法和其他較新產(chǎn)品進入市場，F(xiàn)olotyn仍能在世界上最昂貴的藥物中保持一席之地。

       值得患者慶幸的是，去年12月，F(xiàn)resenius Kabi推出了該藥的仿制藥版本。一位發(fā)言人表示，這家仿制藥制造商不對特定產(chǎn)品的定價發(fā)表評論。

       外周T細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，在淋巴組織中形成，被認為是侵襲性的或快速生長的。除了Folotyn，其他治療方法包括CHOP化療方案和針對某些患者的Seagend的Adcetris。

       Folotyn在2009年獲得批準后立即受到了價格審查。那一年，《紐約時報》重點報道了該藥物當時每月3萬美元的標價，包括引用了一位United Healthcare高管的話，他稱其“不合情理”。

       當時，公司通過指出其開發(fā)成本以及患者對侵襲性癌癥沒有其他治療選擇這一事實為價格辯護。

       公司在今年第四季度財報電話會議上表示，預計該藥物的銷售額將達到15億美元。