2023年6月6日，綠葉制藥集團(tuán)（2186.HK）宣布，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已受理其抗腫瘤進(jìn)口藥品注射用蘆比替定的上市申請(qǐng)，用于治療含鉑化療中或化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）成人患者。此前，該產(chǎn)品已被納入優(yōu)先審評(píng)品種名單。

       蘆比替定為一種選擇性的致癌基因轉(zhuǎn)錄抑制劑，獨(dú)特的雙重作用機(jī)制使其在抑制腫瘤基因轉(zhuǎn)錄、導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，還可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤作用。該藥物于2020年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的附條件批準(zhǔn)，用于治療上述適應(yīng)癥。

       此次上市申請(qǐng)基于蘆比替定在中國(guó)開(kāi)展的單臂、包含劑量遞增及擴(kuò)展的臨床研究，旨在評(píng)估該藥物在包括復(fù)發(fā)性SCLC在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤中國(guó)患者中的安全性、耐受性、PK特征和初步療效。臨床結(jié)果顯示：蘆比替定（3.2 mg/m2）二線治療中國(guó)SCLC患者具有顯著的抗腫瘤療效及可控的安全性。其在復(fù)發(fā)性SCLC受試者中，由獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的總有效率（ORR）達(dá)到45.5%。

       中國(guó)肺癌的發(fā)病率及死亡率高居癌癥之首，2020年新發(fā)患者約81.5萬(wàn)人，死亡約71.4萬(wàn)人[1]，其中SCLC占肺癌的13~17%[2]。SCLC患者確診時(shí)多為晚期，預(yù)后極差，五年生存率僅7%，廣泛期SCLC的五年生存率僅3%[3]。盡管SCLC對(duì)于初始治療非常敏感，但大多數(shù)患者在初始治療后出現(xiàn)耐藥及復(fù)發(fā)；據(jù)統(tǒng)計(jì)，約75%的局部晚期患者和超過(guò)90%的轉(zhuǎn)移性患者在治療2年內(nèi)復(fù)發(fā)[4]。SCLC的高復(fù)發(fā)率為其治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，臨床亟需創(chuàng)新治療方案。

       蘆比替定是近26年來(lái)唯一一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療復(fù)發(fā)性SCLC的新分子實(shí)體。其獲批主要基于蘆比替定的一項(xiàng)單藥治療105例接受鉑類藥物化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的SCLC成年患者（包括鉑類敏感和耐藥患者）的開(kāi)放、多中心、單臂、II期籃子試驗(yàn)。主要研究結(jié)果顯示：接受蘆比替定治療的患者ORR達(dá)到35%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為5.3個(gè)月。

       在中國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)首次在中國(guó)人群中探索蘆比替定的療效和安全性。研究結(jié)果提示，蘆比替定在一線含鉑化療出現(xiàn)進(jìn)展的中國(guó)復(fù)發(fā)性SCLC人群中的療效與國(guó)外II期臨床試驗(yàn)SCLC隊(duì)列的療效結(jié)果有可比性，并傾向于獲得更好的有效率。此項(xiàng)臨床研究的初步結(jié)果也在2022 ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)、以及第25屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2022年CSCO（中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)上發(fā)布，獲得海內(nèi)外專家學(xué)者的廣泛關(guān)注。

       除了在中國(guó)內(nèi)地以外，蘆比替定還在中國(guó)香港處于上市審評(píng)階段。此外，該產(chǎn)品已作為臨床急需藥品落地海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)特定醫(yī)療機(jī)構(gòu)、并通過(guò)在香港地區(qū)的"指定患者藥物使用計(jì)劃"服務(wù)于中國(guó)患者。

       綠葉制藥集團(tuán)總裁楊榮兵表示："小細(xì)胞肺癌是一種治療相對(duì)困難的肺癌亞型，具有惡性程度高、預(yù)后差、復(fù)發(fā)性高的特點(diǎn)。該疾病復(fù)發(fā)后缺乏新的藥物治療選擇是當(dāng)下臨床應(yīng)用中所面臨的主要挑戰(zhàn)。我們很高興地看到蘆比替定的上市申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，并期待這一創(chuàng)新治療方案盡快惠及更多有需要的患者，改善他們的生存獲益。"

       蘆比替定最初由綠葉制藥的合作伙伴PharmaMar進(jìn)行開(kāi)發(fā)。綠葉制藥獲得該藥物在中國(guó)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

       關(guān)于蘆比替定

       蘆比替定是從海鞘 Ecteinacidia turbinata 中分離出的海洋化合物ET-736的衍生物，ET-736中的氫原子被甲氧基取代。蘆比替定能夠選擇性地抑制多種腫瘤所依賴的致癌基因轉(zhuǎn)錄。除了其對(duì)癌細(xì)胞的直接作用，蘆比替定還能夠抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，以及下調(diào)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

       繼在美國(guó)獲得附條件批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌后，蘆比替定還在9個(gè)國(guó)家獲批上市，并已獲得ESMO小細(xì)胞肺癌指南（2021版）、NCCN小細(xì)胞肺癌指南（2022版）和2023年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）小細(xì)胞肺癌指南推薦。綠葉制藥集團(tuán)擁有蘆比替定的中國(guó)權(quán)益。

       關(guān)于綠葉制藥集團(tuán)

       綠葉制藥集團(tuán)是致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的國(guó)際化制藥公司。綠葉制藥在中國(guó)、美國(guó)和歐洲設(shè)有研發(fā)中心，擁有超過(guò)30個(gè)中國(guó)在研藥物和10多個(gè)海外在研藥物。綠葉制藥在微球、脂質(zhì)體、透皮釋藥等先進(jìn)藥物遞送技術(shù)領(lǐng)域達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，在新分子實(shí)體、生物抗體領(lǐng)域收獲多項(xiàng)創(chuàng)新成果，并在細(xì)胞治療、基因治療等領(lǐng)域進(jìn)行了積極布局和開(kāi)發(fā)。

       綠葉制藥深度布局全球供應(yīng)鏈體系，已在全球建有8大生產(chǎn)基地，超過(guò)30條生產(chǎn)線，并建立了與國(guó)際接軌的GMP質(zhì)量管理和控制體系。公司現(xiàn)有30余個(gè)上市產(chǎn)品，產(chǎn)品覆蓋腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、消化與代謝等治療領(lǐng)域；業(yè)務(wù)遍及全球80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，其中包括中國(guó)、美國(guó)、歐洲、日本等全球主要醫(yī)藥市場(chǎng)，以及高速增長(zhǎng)的各地新興市場(chǎng)。

       關(guān)于PharmaMar

       PharmaMar是一家專注于研究和開(kāi)發(fā)創(chuàng)新腫瘤治療方案的生物制藥公司，其使命是讓創(chuàng)新藥物惠及重大疾病患者，幫助其提升臨床獲益。PharmaMar以海洋為源，以科學(xué)為驅(qū)動(dòng)力，以患者為導(dǎo)向，通過(guò)提供創(chuàng)新藥物以改善重大疾病患者的生活質(zhì)量，并致力于持續(xù)成為海洋藥物發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和創(chuàng)新的全球領(lǐng)導(dǎo)者。

       PharmaMar已自主開(kāi)發(fā)并在歐洲地區(qū)商業(yè)化Yondelis®、在美國(guó)及中國(guó)與合作伙伴合作開(kāi)發(fā)并商業(yè)化Zepzelca®（蘆比替定），及在澳大利亞與合作伙伴合作商業(yè)化Aplidin®(Plitidepsin)。此外，PharmaMar擁有一系列候選藥物、強(qiáng)大的腫瘤研發(fā)項(xiàng)目，及針對(duì)多種實(shí)體瘤的臨床在研項(xiàng)目，包括：蘆比替定和Ecubectedin。PharmaMar總部位于西班牙馬德里，并在德國(guó)、法國(guó)、意大利、比利時(shí)、奧地利、瑞士和美國(guó)設(shè)有子公司。致力于研究基因沉默(RNAi)療法應(yīng)用的公司Sylentis為其全資子公司。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]. International Agency for Research on Cancer – Population Fact Sheets – China. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. Accessed in June 2023.

       [2]. 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）小細(xì)胞肺癌診療指南2022. 人民衛(wèi)生出版社. 2022

       [3]. Cancer.Net. Lung Cancer - Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. Accessed in June 2023.

       [4]. Rudin CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 14;7(1):3.