腫瘤藥物是每年FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NMEs）藥物中的重要部分。

       2023上半年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了26款新分子實(shí)體藥物，其中針對(duì)腫瘤的共有6款（包括診斷試劑flotufolastat F 18，表1），占據(jù)了23%的份額。

       表1 2023年上半年腫瘤學(xué)新化學(xué)實(shí)體藥物（診斷試劑）一覽表

       除了表1中展示的新分子實(shí)體藥物與診斷試劑之外，2023年上半年FDA還批準(zhǔn)了很多腫瘤適應(yīng)癥擴(kuò)展以及加速審批后的完全批準(zhǔn)。

       一、擴(kuò)大B細(xì)胞惡性腫瘤靶向治療組合

       分子靶向療法的發(fā)展極大地改善了B細(xì)胞惡性腫瘤患者的治療，包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，阻斷參與惡性B細(xì)胞存活的BTK酶的功能。第一個(gè)BTK抑制劑ibrutinib（Imbruvica）于2013年獲得批準(zhǔn)，隨后又有其他抑制劑相繼問(wèn)世。

       •   Zanubrutinib（適應(yīng)癥擴(kuò)展）

       今年1月19日，BTK抑制劑zanubrutinib（Brukinsa，圖1）首次批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

       Zanubrutinib是新一代BTK抑制劑，與以前的BTK抑制劑相比，具有更高的療效和更好的安全性。在治療復(fù)發(fā)或難治性CLL和SLL領(lǐng)域，zanubrutinib的效力優(yōu)于ibrutinib。

       圖1 Zanubrutinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       •    Pirtobrutinib（新分子實(shí)體）

       1月27日，另一種BTK抑制劑Pirtobrutinib（Jaypirca，圖2）獲得加速批準(zhǔn)，用于治療在先前治療線(xiàn)（包括其他BTK抑制劑）后進(jìn)展的MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）成年患者。

       Pirtobrutinib是唯一FDA批準(zhǔn)的可逆BTK抑制劑，這意味著它不會(huì)與BTK酶不可逆地形成共價(jià)鍵。由于可能誘導(dǎo)BTK結(jié)合位點(diǎn)的突變，不可逆的BTK抑制劑可能產(chǎn)生耐藥性，因此它們不能持續(xù)性地用于治療。

       Pirtobrutinib可以在BTK突變的情況下仍然保持活性，可以在現(xiàn)有BTK抑制劑治療后的疾病進(jìn)展情況下使用。

       圖2 Pirtobrutinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       二、靶向結(jié)直腸癌中的HER2

       •   Tucatinib（適應(yīng)癥擴(kuò)展）

       1月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)加速批準(zhǔn)tucatinib（Tukysa），用于化療后進(jìn)展的某些不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這些患者群體通常治療選擇有限。

       圖3 Tucatinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       三、激素受體陽(yáng)性乳腺癌

       •   Elacestrant（新化學(xué)實(shí)體）

       激素療法被用作ER陽(yáng)性乳腺癌的治療方法，以抑制雌激素的產(chǎn)生或阻止其對(duì)癌細(xì)胞的影響。1月27日，elacestrant（Orserdu，圖4）被批準(zhǔn)用于某些局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌患者。

       Elacestrant屬于選擇性ER降解劑（SERDs）的激素治療藥物，通過(guò)引起受體降解來(lái)阻斷ER信號(hào)傳導(dǎo)。

       在elacestrant獲批之前，fulvestrant(Faslodex)是唯一獲批的SERD，這意味著fulvestrant治療無(wú)效的患者喪失了治療選擇。與只能肌內(nèi)注射的fulvestrant不同，elacestrant可以口服給藥。

       圖4 Elacestrant化學(xué)結(jié)構(gòu)

       •   Sacituzumab govitecan-hziy（適應(yīng)癥擴(kuò)展）

       2月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy）用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌患者，這些乳腺癌無(wú)法手術(shù)切除并且已經(jīng)接受了先期治療。該批準(zhǔn)擴(kuò)展了2020年批準(zhǔn)sacituzumab govitecan-hziy治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。

       •   Abemaciclib（適應(yīng)癥擴(kuò)展）

       3月3日，abemaciclib（Verzenio，圖5）被批準(zhǔn)與內(nèi)分泌治療聯(lián)合用于HR陽(yáng)性，HER2陰性，手術(shù)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的早期乳腺癌患者。Abemaciclib是一種靶向療法，可抑制兩種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白CDK4和CDK6的功能。

       圖5 Ademaciclib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       四、肺癌、子宮癌和皮膚癌的免疫療法

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）幫助T細(xì)胞對(duì)抗癌癥，已成為許多癌癥類(lèi)型護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的一部分。

       •   Pembrolizumab（適應(yīng)癥擴(kuò)展）

       1月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)pembrolizumab（Keytruda）用于手術(shù)和鉑類(lèi)化療后NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的輔助治療。Pembrolizumab是繼2021年獲批的atezolizumab之后，第二種獲批用于該適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

       •   dostarlimab-gxly（加速批準(zhǔn)后完全批準(zhǔn)）

       2月9日，F(xiàn)DA發(fā)布了免疫檢查點(diǎn)抑制劑dostarlimab-gxly（Jemperli）對(duì)某些復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌患者的全面批準(zhǔn)，這些患者的腫瘤具有稱(chēng)為錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的DNA修復(fù)缺陷，使他們更有可能對(duì)ICI產(chǎn)生反應(yīng)。Dostarlimab-gxly在2021年獲得了對(duì)該患者群體的加速批準(zhǔn)。

       •   retifanlimab-dlwr（新分子實(shí)體）

       3月22日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)一種新的ICI：retifanlimab-dlwr（Zynyz），用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期Merkel細(xì)胞癌的成年患者，這是一種罕見(jiàn)但侵襲性的非黑色素瘤類(lèi)型的皮膚癌，有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)。

       FDA的這個(gè)批準(zhǔn)擴(kuò)大了用于治療Merkel細(xì)胞癌的ICI產(chǎn)品組合，其中包括avelumab（Bavencio）和pembrolizumab。

       五、兒童腦癌的新療法

       •   Dabrafenib/trametinib（適應(yīng)癥擴(kuò)展）

       3月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)dabrafenib（Tafinlar）與trametinib（Mekinist）聯(lián)合用于1歲或以上的低級(jí)別膠質(zhì)瘤（最常見(jiàn)的小兒腦癌類(lèi)型）的兒科患者。該批準(zhǔn)標(biāo)志著那些需要全身治療且腫瘤中含有BRAF基因特定突變（V600E），并且與化療和放療反應(yīng)不佳的患者，從此擁有了第一個(gè)靶向治療選擇。

       Dabrafenib和trametinib是分子靶向療法，分別阻斷BRAF和MEK信號(hào)蛋白的活性，以關(guān)閉通常在BRAF突變腫瘤中激活的信號(hào)通路。該組合先前已批準(zhǔn)用于6歲及以上患有BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括低級(jí)別膠質(zhì)瘤）的患者，這些患者在先前治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展。

       圖6 Dabrafenib和Trametinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       六、ADC

       •   enfortumab vedotin-ejfv/pembrolizumab（適應(yīng)癥擴(kuò)展）

       4月，enfortumab vedotin-ejfv（Padcev）與pembrolizumab（Keytruda）聯(lián)合療法被批準(zhǔn)作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的一線(xiàn)治療。Enfortumab vedotin-ejfv由抗體（結(jié)合膀胱癌細(xì)胞上nectin-4蛋白）和MMAE細(xì)胞毒素組成。

       Enfortumab vedotin-ejfv先前被批準(zhǔn)作為單一療法，用于既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者。2023年的批準(zhǔn)將該藥物的使用范圍擴(kuò)大到未接受任何治療的患者，其中許多人不符合一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療的條件，并將其與免疫療法相結(jié)合。將Enfortumab vedotin-ejfv與pembrolizumab聯(lián)合使用可能會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       •   polatuzumab vedotin-piiq/R-CHP

       4月，polatuzumab vedotin-piiq（Polivy）與類(lèi)固醇和化療方案（通常稱(chēng)為R-CHP）的聯(lián)合療法獲批，針對(duì)某些彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤或高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBCL）患者的一線(xiàn)治療。

       七、BiTEs

       除了將有毒藥物引導(dǎo)到癌細(xì)胞外，抗體還可用于將細(xì)胞毒 性免疫細(xì)胞引至癌細(xì)胞。雙特異性T細(xì)胞接合劑（BiTEs），就是這樣可以同時(shí)結(jié)合兩種蛋白質(zhì)（一種在癌細(xì)胞上，另一種在T細(xì)胞上）的抗體，將T細(xì)胞引至癌細(xì)胞并將其消滅。

       2023年第二季度，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了兩個(gè)BiTE，治療某些復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者。

       •   Epcoritamab-bysp（新分子實(shí)體）

       5月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了epcoritamab-bysp（Epkinly）用于治療既往至少接受過(guò)兩線(xiàn)全身治療的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL-NOS（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）或HGBCL（高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤）患者。Epcoritamab-bysp是一種BiTE，可結(jié)合T細(xì)胞上的CD3受體和惡性B細(xì)胞上的CD20。這是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的DLBCL或HGBCL的BiTE。

       •   glofitamab-gxbm（新分子實(shí)體）

       6月15日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了glofitamab-gxbm（Columvi），用于治療由濾泡性淋巴瘤引起的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL-NOS或大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者，這些患者既往接受過(guò)兩線(xiàn)或更多線(xiàn)全身治療。與epcoritamab-bysp一樣，glofitamab-gxbm是一種BiTE，可結(jié)合T細(xì)胞上的CD3受體和惡性B細(xì)胞上的CD20。

       •   Blinatumomab（加速批準(zhǔn)后完全批準(zhǔn)）

       6月，blinatumomab（Blincyto）獲得完全批準(zhǔn)，用于治療CD19陽(yáng)性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）成人和兒童患者。Blinatumomab是一種BiTE，可結(jié)合白血病細(xì)胞上的CD19和T細(xì)胞上的CD3受體。

       八、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者PARP抑制劑

       轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的典型治療包括雄激素阻斷治療或化療，但大多數(shù)患者通過(guò)這些治療存活不到三年。某些在雄激素阻斷治療下mCRPC進(jìn)展的患者，可以通過(guò)使用PARP蛋白抑制劑進(jìn)行治療，PARP蛋白調(diào)節(jié)雄激素受體的活性并參與DNA修復(fù)。

       FDA在2023年第二季度批準(zhǔn)了兩項(xiàng)PARP抑制與雄激素阻斷的聯(lián)合療法，從而將PARP抑制提升到早期治療線(xiàn)上。

       •   Olaparib/abiraterone

       5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Olaparib（Lynparza）與abiraterone（Zytiga）（圖7）和皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合用于攜帶BRCA基因突變的mCRPC患者。

       圖7 Olaparib與abiraterone化學(xué)結(jié)構(gòu)

       •   Talazoparib/enzalutamide

       6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了talazoparib（Talzenna）與enzalutamide（Xtandi）（圖8）聯(lián)合用于攜帶BRCA基因或者其它參與同源重組的基因突變的mCRPC患者。

       圖8 Talazoparib與enzalutamide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       九、腫瘤學(xué)診斷試劑

       除了腫瘤學(xué)治療劑外，F(xiàn)DA還在2023年上半年批準(zhǔn)了一款腫瘤學(xué)診斷試劑：Posluma（flotufolastat F 18，圖9）是一種18F標(biāo)記的配體，也是一種成像劑，用于在PET（正電子發(fā)射斷層掃描）檢測(cè)和定位前列腺癌。Flotufolastat F-18與前列腺癌細(xì)胞上表達(dá)的前列腺特異性膜抗原（PSMA）結(jié)合（IC50=4.4 nM）。

       圖9 Flotufolastat F 18化學(xué)結(jié)構(gòu)

       總   結(jié)

       2023上半年FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體藥物中，腫瘤學(xué)產(chǎn)品（6款）占據(jù)了將近四分之一的比例。

       從適應(yīng)癥的角度看，這些新腫瘤藥物針對(duì)B細(xì)胞淋巴癌、乳腺癌、前列腺癌，以及皮膚癌，還包括一款針對(duì)前列腺癌的正電子發(fā)射斷層掃描成像診斷試劑；從模態(tài)角度來(lái)看，這些腫瘤學(xué)新藥以及診斷試劑，涵蓋了小分子（2款）、抗體（3款：1款I(lǐng)CI和2款BiTE），以及擬肽（flotufolastat F 18）。

       相信隨著醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)能力持續(xù)提升，腫瘤藥物領(lǐng)域?qū)a(chǎn)生更多驚喜，真正造福腫瘤患者。

       參考文獻(xiàn)：

       FDA Approvals in Oncology:April-June 2023.American Association for Cancer Research.30.06.2023.

       FDA Approvals in Oncology:January-March 2023.American Association for Cancer Research.07.04.2023.