7月6日，安斯泰來（Astellas Pharma）宣布，美國FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗體Zolbetuximab的生物制品許可申請（BLA），并授予其優(yōu)先審評資格，擬定適應(yīng)癥為：CLDN18.2陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者的一線治療。

       Zolbetuximab

       Zolbetuximab是一種IgG1單克隆抗體，在腫瘤細胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合從而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究表明，這種結(jié)合作用通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑——抗體依賴性細胞毒 性（ADCC）和補體依賴性細胞毒 性（CDC）誘導(dǎo)癌細胞死亡，以期達到腫瘤治療的目的。

       Zolbetuximab作用機制

       根據(jù)安斯泰來新聞稿，此次Zolbetuximab的生物制品許可申請是基于III期SPOTLIGHT試驗和GLOW試驗的結(jié)果。其中，SPOTLIGHT試驗評估了Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6（一種聯(lián)合治療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6相比的治療效果。GLOW試驗評估了Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（一種聯(lián)合化療方案，包括卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑聯(lián)合CAPOX相比的治療效果。

       今年1月，安斯泰來公布的SPOTLIGHT試驗結(jié)果顯示，與接受安慰劑加上mFOLFOX6化療方案的患者相比，接受Zolbetuximab與mFOLFOX6化療方案組合治療患者的無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）在統(tǒng)計上有明顯改善。與安慰劑組相比，試驗組患者的疾病進展與死亡風(fēng)險顯著降低24.9%，達成試驗主要終點。接受Zolbetuximab組合治療的患者中位無進展生存期為10.61個月（vs 8.67個月），總生存期也獲得延長，中位總生存期為18.23個月（vs 15.54個月）。兩組患者發(fā)生嚴(yán)重治療伴發(fā)不良反應(yīng)的比率相似，分別為44.8%與43.5%，此觀察與之前試驗結(jié)果一致。

       今年3月，安斯泰來又公布了GLOW試驗的積極結(jié)果。與接受安慰劑和CAPOX化療方案治療的患者相比，接受Zolbetuximab與CAPOX組合療法患者的PFS在統(tǒng)計上顯著改善。與安慰劑組相比，組合療法可降低患者疾病進展或死亡風(fēng)險達31.3%，試驗組患者PFS為8.21個月（vs 6.80個月）。此外，組合療法還顯著延長患者的OS（試驗的關(guān)鍵次要終點），可降低患者的死亡風(fēng)險達22.9%，試驗組患者中位生存期為14.39個月（vs 12.16個月）。兩組患者的嚴(yán)重治療伴發(fā)不良反應(yīng)率相當(dāng)，此與之前試驗結(jié)果一致。

       同時，Zolbetuximab把胰 腺癌作為第二大適應(yīng)癥領(lǐng)域，Zolbetuximab聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇和吉西他濱）治療胰 腺癌也已經(jīng)進入臨床II期階段。

       關(guān)于Claudin18.2

       Claudin是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等在1998年發(fā)現(xiàn)。Claudin蛋白家族是構(gòu)成緊密連接重要的組成及功能結(jié)構(gòu)，包括至少27個家族成員，均是定位于細胞膜表面的跨膜蛋白，且結(jié)構(gòu)具有高度一致性，包括4個跨膜區(qū)和2個胞外環(huán)，這種高度一致性在跨膜區(qū)尤為顯著。就腫瘤而言，Claudin生物學(xué)功能尤其是在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的角色目前尚無定論，而可以肯定的是，Claudin蛋白表達紊亂(包括表達數(shù)量及空間分布的紊亂)會影響細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)連接，影響細胞屏障功能及極性的維持，從而引起細胞間細胞因子、離子滲透性的變化，引起細胞增生性轉(zhuǎn)化。

       Claudin蛋白結(jié)構(gòu)

       Claudin18.2屬于Claudin家族成員，屬于Claudin18的亞型，是一種CD20樣分化的蛋白，是目前為止Claudin家族中最受關(guān)注的靶點。Claudin18是肺和胃上皮細胞緊密連接的一個主要成分，包括Claudin18.1和Claudin18.2兩個異構(gòu)體。正常情況下，Claudin18.1主要在肺部表達，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，單克隆抗體基本上接觸不到正常組織中的Claudin18.2。盡管在正常組織中表達高度受限，但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2 表位暴露出來，成為特定的治療靶點。在全球范圍內(nèi)，CLDN18.2在胃癌、胃食管連接部癌患者中高表達比例為24%-34%，中國人群CLDN18.2高表達占比26%，與整體數(shù)據(jù)相當(dāng)。研究顯示，CLDN18-ARHGAP26/6融合患者的生存預(yù)后較差，且無法從奧沙利鉑/氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療中獲益。研究表明，Claudin18.2也能在其他多種腫瘤組織中高度表達，包括胰 腺癌、肺癌、卵巢癌、膽管癌等。因此，Claudin18.2的高度組織表達特異性使得它成為良好的抗腫瘤新興靶標(biāo)。

       靶向Claudin18.2單抗研發(fā)進展

       Zolbetuximab是全球第一個針對Claudin18.2靶點的單抗，也有望成為全球首 款上市的Claudin18.2單抗。但Zolbetuximab的潛在問題在于與Claudin18.2結(jié)合的親和力較低，亞組分析顯示治療獲益難以覆蓋Claudin18.2低表達人群，這也讓后來者擁有了彎道超車的機會。

       目前在研的多個Claudin18.2單抗均在分子結(jié)構(gòu)上進行了一定改進，具有與腫瘤細胞更高的親和力，以及和NK細胞更好的結(jié)合效率。其中國內(nèi)創(chuàng)勝集團、奧賽康和天廣實的靶向Claudin18.2單抗已經(jīng)進入II期臨床，石藥集團、明濟生物和禮新醫(yī)藥等藥企的Claudin18.2單抗還處于臨床I期階段。

       另外，靶向Claudin18.2單抗胃癌領(lǐng)域一線賽道非常擁擠，如何根據(jù)藥物自身優(yōu)勢開發(fā)不同的適應(yīng)證，如何盡快地探索聯(lián)合免疫治療用于晚期胃癌一線治療的可能，成為能否在激烈競爭中勝出的關(guān)鍵。

       部分靶向Claudin18.2單抗在研產(chǎn)品整理

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

       TST001

       Osemitamab（TST001）是一種高親和力的靶向Claudin18.2的人源化單克隆抗體，具有增強的抗體依賴性細胞毒 性（ADCC）和補體依賴性細胞毒 性（CDC）活性，在異種移植試驗中顯示出強大的抗腫瘤活性。Osemitamab（TST001）是全球范圍內(nèi)開發(fā)的第二個最 先 進的Claudin18.2靶向抗體藥物，由創(chuàng)勝集團通過其免疫耐受突破(IMTB)技術(shù)平臺開發(fā)。FDA已授予Osemitamab（TST001）用于治療胃癌及胃食管連接部癌（GC/GEJ）和胰 腺癌患者的孤兒藥資格認(rèn)定。

       在今年ASCO年會上創(chuàng)勝集團公布了Osemitamab（TST001）聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）作為晚期胃或胃食管連接部（G/GEJ）癌一線治療的C隊列最新數(shù)據(jù)。該研究是一項I/IIa期、多中心的研究，數(shù)據(jù)顯示，Osemitamab（TST001）在所有研究人群中，包括CLDN18.2高、中至低表達的胃癌中具有持久的抗腫瘤活性。該等數(shù)據(jù)將支持于2023年下半年啟動的關(guān)鍵性III期試驗。

       ASKB-589

       ASKB589注射液是奧賽康藥業(yè)子公司AskGene自主研發(fā)的、擁有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的抗CLDN18.2人源化單克隆抗體，研發(fā)進度處于全球前三家。臨床前研究結(jié)果顯示ASKB589對CLDN18.2的親和力和特異性高，且均轉(zhuǎn)化為更強的抗體依賴細胞介導(dǎo)（ADCC）和補體依賴的細胞毒 性作用（CDC）。

       在今年的國際胃癌大會（IGCC）上，AskGene口頭匯報形式公布了ASKB589用于實體瘤患者的I/II期多中心試驗最新研究成果。ASKB589臨床II期擴組研究中,有可測量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評估的24例具CLDN18.2中高表達的患者接受了6mg/kg和10mg/kg的ASKB589聯(lián)合CAPOX治療，經(jīng)研究者確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為79.2%,疾病控制率（DCR）達95.8%。數(shù)據(jù)表明ASKB589在聯(lián)合CAPOX用于CLDN18.2陽性胃癌及胃食管交界處腺癌患者的一線治療中，展現(xiàn)了令人鼓舞的抗腫瘤活性。ASKB589治療胃癌關(guān)鍵性臨床III期研究正在計劃中。

       ML-93

       MIL93是一款由北京天廣實生物技術(shù)股份有限公司自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的重組人源化單克隆抗體，擬開發(fā)用于治療Claudin18.2陽性胃癌、胰 腺癌。MIL93的Fc段進行了改造，使其與NK細胞上表達的FcγR IIIa具有更高的親和力，從而其抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒 性作用（ADCC）作用比同類候選藥物明顯增強。

       目前，天廣實已獲批準(zhǔn)開展MIL93注射液治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的耐受性、安全性、藥代動力學(xué)和初步療效的I/II期臨床研究。其中，MIL93針對晚期惡性實體瘤的單藥劑量和擴展研究已經(jīng)完成，聯(lián)合用藥研究正在多個適應(yīng)癥（胃癌、胰 腺癌、膽道癌）進行。

       參考來源

       Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. Published online April 14, 2023; S0140-6736(23)00620-7.

       Xu RH, Shitara K, Ajani JA, et al. Updates on Abstract 405736: Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2? locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. Presented at: 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract 405736.

       Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49.

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