繼2022年12月賽諾菲將SHP2抑制劑RMC-4630的權(quán)益退還給Revolution Medicines后，今年7月艾伯維也將SHP2抑制劑的權(quán)益退還給加科思。兩大跨國藥企先后退還SHP2抑制劑的權(quán)益，SHP2抑制劑還有未來嗎？

       關(guān)于SHP2

       信號蛋白中酪氨酸的磷酸化狀態(tài)在許多正常細(xì)胞過程的信號級聯(lián)反應(yīng)的起始、過程和終止中發(fā)揮決定性作用。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同維持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和代謝。酪氨酸磷酸化的失調(diào)被證實與多種疾病有關(guān)，如癌癥、炎癥和糖尿病等。

       SHP2，全稱含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶，是目前PTP家族中唯一被證實的原癌蛋白。SHP2由PTPN11基因編碼，其N端由兩個SH2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-SH2）和一個具有催化活性的PTP結(jié)構(gòu)域組成，C端包含兩個p-Tyr位點（Y542和Y580）和一個富含脯氨酸的基序。

       SHP2受生長 因子、細(xì)胞因子和整合素受體的調(diào)控，參與細(xì)胞存活、增殖和遷移等細(xì)胞過程。失活狀態(tài)下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2結(jié)構(gòu)域催化表面的殘基自動抑制，從而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物進(jìn)入催化位點。在生長 因子或細(xì)胞因子的刺激下，SHP2通過其SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸酪氨酸位點結(jié)合而被招募，使SHP2發(fā)生構(gòu)象變化暴露出催化位點，從而實現(xiàn)了對SHP2的準(zhǔn)確催化活化，進(jìn)而激活下游信號通路。

       SHP2參與調(diào)節(jié)生物體內(nèi)多種信號通路，其結(jié)合位點存在于受體酪氨酸激酶（RTK）和骨架銜接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，因此這種“分子開關(guān)”確保SHP2僅在適當(dāng)?shù)募?xì)胞區(qū)域被激活。在生長 因子和細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中，SHP2作用于RAS的上游，并使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK/絲裂原活化蛋白激酶MAPK途徑完全活化。此外，SHP2的C末端酪氨酸能夠響應(yīng)大多數(shù)激動劑而發(fā)生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接頭蛋白GRB2和鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通過其N-SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合免疫檢查點蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。而且，研究發(fā)現(xiàn)SHP2的表達(dá)上調(diào)或者突變會導(dǎo)致各種實體瘤的發(fā)生，如白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤等。

       突破不可成藥魔咒，多款進(jìn)入臨床試驗階段

       SHP2被認(rèn)為是一個理想的癌癥干預(yù)靶標(biāo)，但由于PTP催化域的序列高度保守，再加上該催化位點呈現(xiàn)正電荷環(huán)境，篩選出的正構(gòu)抑制劑通常缺乏選擇性且透膜性差，SHP2一度被認(rèn)為是一個不可成藥靶點。直到2016年諾華首次報道變構(gòu)抑制劑的開發(fā)進(jìn)展，篩選出苗頭化合物SHP836和先導(dǎo)化合物SHP099，SHP2抑制劑的開發(fā)終于迎來新突破。變構(gòu)抑制劑SHP836通過與兩個SHP2結(jié)構(gòu)域和PTP結(jié)構(gòu)域的交界處的隧道狀變構(gòu)口袋（Tunnel口袋）結(jié)合，使SHP2穩(wěn)定在自抑制的閉合構(gòu)象，從而使其催化活性受到抑制。

       目前，全球藥企已研發(fā)出多款在研SHP2抑制劑，詳見下表。研發(fā)進(jìn)度上，SHP2抑制劑大多處于2期臨床和1期臨床，適應(yīng)癥主要是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等實體瘤。

       全球已進(jìn)入臨床試驗階段的SHP2抑制劑

來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       BBP-398

       BBP-398是BridgeBio與德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的治療發(fā)現(xiàn)部門合作時發(fā)現(xiàn)的一款SHP2變構(gòu)小分子抑制劑，曾被FDA授予快速通道指定，聯(lián)合LUMAKRAS (sotorasib) 用于先前治療過的KRAS G12C突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。2021年AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，BBP-398對其他磷酸酶、激酶、GPCRs、轉(zhuǎn)運蛋白和hERG具有高選擇性。

       圍繞BBP-398，BridgeBio先后達(dá)成兩項合作：

        •  2020年8月，BridgeBio與聯(lián)拓生物就BBP-398在中國大陸、中國香港、澳門、中國臺灣、韓國、新加坡和泰國等地開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作.

        •  2022年5月，BridgeBio又與BMS達(dá)成獨家許可協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化BBP-398。據(jù)協(xié)議，BridgeBio將獲得9000萬美元的預(yù)付款，高達(dá)8.15億美元的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款以及中低檔的分級特許權(quán)使用費。

       TNO-155

       諾華的TNO-155是首 款進(jìn)入臨床階段的SHP2抑制劑。2021 ASCO上公布的TNO155治療成年晚期實體瘤的1期臨床試驗初步結(jié)果顯示：截至2021年2月8日，在入組的125名患者中，ORR為0%，而且其中94%的患者因為疾病進(jìn)展、不良反應(yīng)、死亡而停止了治療。

       不過，諾華并沒有放棄TNO155，開發(fā)其聯(lián)合Nazartinib(EGFR抑制劑）、Adagrasib (KRAS G12C抑制劑)、Spartalizumab(PD-1單抗)、Ribociclib (CDK4/6抑制劑)、Dabrafenib (BRAF抑制劑)或LTT462(ERK抑制劑)等治療腫瘤。

       RMC-4630

       RMC-4630是Revolution開發(fā)的口服SHP2別構(gòu)抑制劑，對于SHP2依賴型RAS信號突變（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS擴(kuò)增等）有抑制作用。2022年8月世界肺癌大會（WCLC）上公布的數(shù)據(jù)顯示：在接受RMC-4630聯(lián)合Sotorasib治療的4例KRAS G12C抑制劑初治NSCLC患者中，3例 (75%) 達(dá)到經(jīng)證實的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。

       2018年7月，Revolution與賽諾菲就RMC-4630達(dá)成獨家授權(quán)許可協(xié)議。不過可能由于RMC-4630聯(lián)合考比替尼治療NSCLC的1b/2期研究、以及聯(lián)合KRAS G12C抑制劑sotorasib的1b期臨床結(jié)果不理想，2022年12月賽諾菲與Revolution分道揚鑣。

       ERAS-601

       ERAS-601是一種潛在的同類最 佳的口服選擇性SHP2抑制劑，從NiKang引進(jìn)。2022年Erasca宣布了其ERK1/2抑制劑ERAS-007和ERAS-601在BRAF驅(qū)動和RAS/MAPK改變的實體腫瘤中積極的初步1/1b期臨床試驗數(shù)據(jù)：23%（6/26）RAS/MAPK改變的非結(jié)直腸癌（CRC）實體腫瘤患者和44%（4/9）BRAF驅(qū)動的非CRC實體腫瘤患者對單藥ERAS-007或ERAS-601有反應(yīng)（包括已確認(rèn)和未確認(rèn)的PR）。而且，這兩種藥物具有良好的安全性和耐受性，且與治療相關(guān)的不良事件基本不重疊，支持藥物聯(lián)用的開發(fā)。

       此外，2022年7月，Erasca與禮來達(dá)成臨床試驗合作和供應(yīng)協(xié)議，評估ERAS-601和西妥昔單抗的組合療法。

       PF-07284892

       宇宙第一大藥廠輝瑞也擁有一款SHP2抑制劑，即PF-07284892。目前，該藥正在晚期實體瘤患者中開展首次人體1期臨床研究。該研究的目的是確定其最大耐受劑量，同時研究其作為單一藥物以及與ALK抑制劑、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、抗EGFR抗體等藥物聯(lián)合療法的藥代動力學(xué)、安全性和初步臨床活性。

       2023 ASCO上公布的1期臨床研究結(jié)果顯示：PF-07284892能聯(lián)合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驅(qū)動基因的多種藥物，有效縮小難治腫瘤。2023年2月，PF-07284892在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實體瘤。

       RLY-1971

       RLY-1971是一款口服、小分子、選擇性SHP2抑制劑。2020年12月，Relay Therapeutics與羅氏就該藥的開發(fā)和商業(yè)化簽訂全球許可和合作協(xié)議。

       加科思、圣和藥業(yè)等國內(nèi)藥企積極布局SHP2靶點

       我國藥企也積極布局SHP2抑制劑，其中加科思擁有兩款SHP2抑制劑，即JAB-3312和JAB-3068，目前這兩款藥物均已進(jìn)入2期臨床。JAB-3068是第一代SHP2抑制劑，JAB-3312是第二代SHP2抑制劑，分子活性為第一代的10倍，具有以下三大優(yōu)勢：臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于同類，特別是結(jié)合動力學(xué)顯著優(yōu)于RMC-4550；更強大的抗腫瘤活性，更低的劑量(每日僅1-8毫克)；IC50僅1.5nM，顯著低于同類產(chǎn)品。

       2020年5月，加科思與艾伯維簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)SHP2抑制劑，具體包括JAB-3068和JAB-3312。而加科思將收到最多8.1億美元的里程碑付款，其中包括4500萬美元的首付款。雖然現(xiàn)在兩家企業(yè)分手，不過加科思對SHP2抑制劑繼續(xù)研發(fā)有著明確的計劃，將重點推進(jìn)SHP2抑制劑與KRAS G12C、KRAS multi等確定性項目的聯(lián)合用藥，同時也會尋找聯(lián)用伙伴推進(jìn)與ALK、ROS1等項目的聯(lián)合用藥試驗。而且，加科思將在2023年下半年的國際學(xué)術(shù)會議上公布SHP2抑制劑與KRAS的聯(lián)用數(shù)據(jù)。

       此外，圣和藥業(yè)、諾誠健華、奕拓醫(yī)藥、勤浩醫(yī)藥和貝達(dá)藥業(yè)等企業(yè)在SHP2抑制劑領(lǐng)域也有布局，不過其在研藥物多處于1期臨床。

       除了上述進(jìn)入臨床試驗階段的SHP2抑制劑，還有多款SHP2抑制劑處于臨床前試驗階段。而且，除了小分子化藥，我國藥企還研發(fā)出了SHP2靶向PROTAC降解劑，如同濟(jì)醫(yī)院的SP4、上海藥物研究所的ZB-S-29、海創(chuàng)藥業(yè)的HC-X035。

       總     結(jié)

       作為PTP家族中唯一被證實的原癌蛋白，SHP2靶點歷經(jīng)近三十年的發(fā)展取得了很大的進(jìn)展，從不可成藥到多款在研藥物進(jìn)入臨床試驗階段。不過在研SHP2抑制劑的臨床試驗數(shù)據(jù)并不亮眼，尤其是單藥治療數(shù)據(jù)。從當(dāng)前研究來看，與KRAS G12C抑制劑、ERK抑制劑、BRAF抑制劑等藥物聯(lián)用或是SHP2抑制劑研發(fā)的新出路。

       除了自主研發(fā)，藥企還積極從外部企業(yè)引進(jìn)SHP2抑制劑。不過跨國藥企賽諾菲、艾伯維先后退還引進(jìn)的SHP2抑制劑，將在一定程度上打擊企業(yè)對SHP2靶點的信心。新藥研發(fā)本身就是一個高風(fēng)險項目，企業(yè)若不抱有第一個吃螃蟹的決心，越挫越勇，很多潛力靶點將不會迎來新生。期待未來SHP2靶點可以早日走出低谷，再次迎來重大進(jìn)展。