在抗腫瘤藥物研發(fā)中，新靶點的不斷涌現(xiàn)，對腫瘤治療具有重要意義，逐漸實現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療方法，克服了耐藥性，并擴大了治療領(lǐng)域。本文將盤點一下，過去一年里，新發(fā)現(xiàn)的或者具有新適應(yīng)癥的抗腫瘤藥物靶點。
01
胃癌新靶點：claudin-18.2
claudin-18.2(CLDN 18.2)是一種在胃粘膜中廣泛存在的緊密連接蛋白。在正常情況下，它負(fù)責(zé)將相鄰的胃粘膜上皮細(xì)胞牢固地連接在一起，防止胃內(nèi)的食物和消化液從細(xì)胞間隙滲漏到人體內(nèi)部環(huán)境中。
然而，在腫瘤發(fā)展過程中，CLDN 18.2廣泛表達(dá)于多種消化道腫瘤中，并參與腫瘤的增殖、分化和遷移等過程。
國內(nèi)外目前已有多款的靶向CLDN 18.2藥物在研。Zolbetuximab是首 個靶向CLDN 18.2的藥物。加入Zolbetuximab與mFLOFOX6聯(lián)合用藥與單獨mFLOFOX6化療相比，晚期胃癌患者的中位無進(jìn)展生存期延長近2個月，達(dá)到10.61個月，中位總生存期從15.54個月延長到18.23個月，患者的死亡風(fēng)險和進(jìn)展風(fēng)險均下降了25%。
國內(nèi)在研的藥物包括創(chuàng)勝集團(tuán)自主研發(fā)的TST001和科濟(jì)藥業(yè)開發(fā)的CAR-T療法，名為CT041，均取得了積極進(jìn)展。
02
肺鱗癌靶點：mTOR
非小細(xì)胞肺癌一直是靶向治療的重要領(lǐng)域，目前眾多靶向藥只能使肺腺癌患者獲益，而另一個主要肺癌亞型——肺鱗癌，只有很少一部分患者可以接受靶向治療。
Sapanisertib通過靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，并在晚期難治性肺鱗癌患者中取得了27%的客觀緩解率和中位無進(jìn)展生存期達(dá)到8.9個月。
目前，正在進(jìn)行Sapanisertib聯(lián)合PD-1治療晚期NRF2突變肺鱗癌的研究。
03
前列腺癌新靶點：
PI5P4Kα、TRABID、PODXL
（1）PI5P4Kα：磷脂酰肌醇激酶家族在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，是抗腫瘤藥物研究的重要靶點。
2023年2月1日，一篇發(fā)表在Science Advances的文章中，研究人員對磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶（PI5P4K）的功能進(jìn)行了研究，驗證了PI5P4Kα亞型對雄激素受體（AR）信號傳導(dǎo)的影響，該信號通路對前列腺癌細(xì)胞存活起到支持作用。
研究表明，雄激素剝奪會影響磷脂酰肌醇的含量，并增加細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸水平，表明磷脂酰肌醇的調(diào)節(jié)在雄激素剝奪期間前列腺癌代謝應(yīng)激適應(yīng)中變得越來越重要。該研究支持將PI5P4Kα作為潛在靶點，以解決前列腺癌治療中不斷增加的抵抗性難題。
（2）TRABID：2023年3月31日，發(fā)表于Nature Communications一項研究證明了TRABID去泛素化酶可與53BP1結(jié)合，并在雙鏈斷裂位點上調(diào)節(jié)53BP1的穩(wěn)定。前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)TRABID的情況下，癌細(xì)胞對PARP抑制劑表現(xiàn)出高度敏感性。
該研究指出，TRABID通過在雙鏈斷裂位點上延長53BP1的存在，促進(jìn)了非同源末端連接修復(fù)而非同源重組，這表明TRABID過表達(dá)可以用作預(yù)測前列腺癌中同源重組缺陷和PARP抑制劑治療潛力的指標(biāo)。
（3）PODXL：糖萼成分和唾液粘蛋白足萼蛋白（PODXL）是一種跨膜蛋白，其升高的表達(dá)與腫瘤的不良臨床結(jié)果相關(guān)。一篇發(fā)表于2023年2月3日的Science Advances文章中，報道了PODXL可以作為半乳糖凝集素-3（GAL3）的誘餌受體，從而導(dǎo)致PODXL-GAL3相互作用的釋放。
通過實驗，研究人員確定了控制PODXL轉(zhuǎn)變?yōu)榇俎D(zhuǎn)移糖萼成分的分子機制，并揭示了PODXL作為誘餌受體可以減輕GAL3的侵襲抑制作用。研究證明這種水平的變化可以用于識別具有高度轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良的前列腺癌患者。
04
肝癌新靶點：SULT1A1、PRRS35
（1）SULT1A1：今年3月13日發(fā)表于Nature Cancer的一篇文章介紹了成人肝 臟惡性腫瘤（包括肝內(nèi)膽管癌和肝細(xì)胞癌）的研究成果。這種腫瘤是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。該研究中，通過高通量篩選、蛋白質(zhì)組學(xué)和體外耐藥模型，研究人員確定了一種名為YC-1的小分子化合物，對來自兩種肝癌類型的細(xì)胞系亞群具有選擇性活性。
研究數(shù)據(jù)證明，這種選擇性活性與肝 臟固有的胞質(zhì)磺基轉(zhuǎn)移酶SULT1A1的表達(dá)有關(guān)。通過計算分析，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一類更廣泛依賴于SULT1A1的抗癌化合物。這項研究表明，SULT1A1有可能成為肝癌藥物開發(fā)的潛在新靶點。
（2）PRRS35：肝細(xì)胞癌進(jìn)展過程中，肝細(xì)胞分泌蛋白組會發(fā)生動態(tài)變化，這不僅是腫瘤發(fā)生的結(jié)果，也是導(dǎo)致腫瘤發(fā)展的致病因素之一。
最近發(fā)表于Nature Communications的一篇文章揭示了肝細(xì)胞癌中蛋白酶PRSS35的腫瘤抑制作用。
研究表明，活性的PRSS35可以抑制CXCL2的蛋白質(zhì)水平，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。該研究擴展了我們對肝細(xì)胞分泌蛋白在癌癥發(fā)展中作用的認(rèn)識，并為將PRSS35作為治療靶點或診斷生物標(biāo)志物進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化提供了基礎(chǔ)。
05
胰 腺癌靶點：RBFOX2
胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種具有高度侵襲性和強大轉(zhuǎn)移能力的惡性腫瘤。目前，尚不清楚導(dǎo)致PDAC轉(zhuǎn)移的驅(qū)動基因突變是什么。
最近發(fā)表在Nature期刊上的一篇研究表明，在源自患者異種移植（PDX）的轉(zhuǎn)移性PDAC細(xì)胞系中，過表達(dá)RBFOX2基因會顯著降低這些細(xì)胞的體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力。
相反，在原發(fā)性胰 腺腫瘤細(xì)胞系中，RBFOX2基因的耗竭則增加了這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力。這些發(fā)現(xiàn)表明RBFOX2可能在抑制PDAC轉(zhuǎn)移方面具有潛在作用。
該研究為深入了解PDAC的轉(zhuǎn)移機制提供了重要線索，并為利用RBFOX2基因的剪接調(diào)控作為PDAC的潛在治療策略奠定了基礎(chǔ)。
06
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶點：FGL2
纖維蛋白原樣2（FGL2）在病毒感染和癌癥發(fā)展中具有凝血酶原酶活性和免疫調(diào)節(jié)功能。
研究表明，表達(dá)FGL2特異性單鏈可變片段（T-αFGL2）的T細(xì)胞可以誘導(dǎo)腫瘤特異性CD8+組織駐留記憶T（TRM）細(xì)胞，從而防止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)。
這些CD8+TRM細(xì)胞展現(xiàn)出擴展的T細(xì)胞受體庫，并能夠排斥神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。通過增加特定信號分子的數(shù)量，T-αFGL2細(xì)胞治療有望增加CD69+CD8+腦駐留記憶T細(xì)胞的數(shù)量，對預(yù)防膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)具有重要意義。
因此，F(xiàn)GL2被認(rèn)為是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療中一個有吸引力的靶點。
小 結(jié)
以上是今年在多種癌癥中具有重要意義的新靶點，除此之外，在其他腫瘤治療方面，也有新靶點的應(yīng)用，比如在2023年的ASCO大會上，來自梅奧醫(yī)學(xué)中心Christina Wu教授，對結(jié)直腸癌（CRC）中四個新型治療靶點，包括HER2擴增、KRAS G12C突變、NTRK融合和RET融合進(jìn)行了重要的臨床研究總結(jié)和報告；ADC藥物方面，也有眾多靶點被運用，比如FolRa、TROP2、ITGB6等。
藥物的新靶點的鑒別，對推進(jìn)癌癥治療具有重要意義，為克服抗藥性的、實現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療提供了新的選擇。這一領(lǐng)域的持續(xù)研究和創(chuàng)新將有助于為癌癥患者提供更有效、更有針對性和個性化的治療，最終改善患者的治療效果和生活質(zhì)量。
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