近日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》（下稱《指導原則》）。文件細化了關于適應癥、臨床試驗主要研究終點、研發(fā)策略、臨床試驗設計和評價、上市后研究等方面的具體要求。
其中，文件對于迭代疫苗臨床試驗替代終點做了優(yōu)化。業(yè)內人士認為，這一優(yōu)化意味著國產HPV疫苗的上市進程有望加速。
宮頸癌元兇：人乳頭狀瘤病毒
人乳頭狀瘤病毒（HPV）是一類雙鏈環(huán)狀DNA非包膜病毒，主要表達6個早期調控蛋白，包括復制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2個晚期結構蛋白：主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2。HPV主要通過性行為或密切接觸傳播。研究發(fā)現(xiàn)幾乎100%的宮頸癌、88%的肛門癌、65%~70%的陰道癌、50%的陰莖癌、40%以上的外陰癌等均與高危型HPV持續(xù)感染有關。因此通過HPV疫苗接種能夠有效預防宮頸癌的發(fā)生。
當前人類一共發(fā)現(xiàn)了100余種HPV病毒分型，其中包括12種高危分型：16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59型。低危型HPV則主要誘發(fā)非惡性病變，其中90%的生殖器疣與6，11型HPV感染有關。
HPV疫苗研發(fā)現(xiàn)狀
接種HPV疫苗已被WHO建議為宮頸癌的一級預防方法，且被多個國家納入國家免疫計劃，具有顯著的經濟學效益。
目前，全球商業(yè)化的HPV疫苗有三類：即二價HPV疫苗、四價HPV疫苗及九價HPV疫苗。HPV疫苗的“價”，即指它含有的病毒型別。“價”越高，能預防覆蓋到的HPV病毒亞型種類越多，保護率也就越高。
其中二價苗能夠覆蓋16和18型這兩個最主要的宮頸癌致病分型，可預防約70%的宮頸癌發(fā)生；四價苗在二價的基礎上增加了6和11型，雖然不會提升對宮頸癌的防護率，但卻能覆蓋90%的生殖器疣；九價苗在四價基礎上增加了5個高危分型（能覆蓋HPV6、11、16、18、31、32、45、52和58），能實現(xiàn)90%宮頸癌和90%生殖器疣的預防，被認為是針對HPV的最有效疫苗。
國內最早上市的HPV疫苗要追溯到2016年7月，GSK的二價苗“希瑞適”（ CERVARIX）成為第一款進入中國市場的HPV疫苗。2017年5月和2018年4月，默沙東四價（即佳達修4，GARDASIL）和九價疫苗（佳達修9，GARDASIL9）分別在國內獲批，由智飛生物獨家代理，由此也讓國內HPV疫苗與國際同步。
近兩年，我國逐漸實現(xiàn)HPV疫苗的國產替代，先是萬泰生物的二價苗“馨可寧”于2019年末獲批，并于2020年5月上市。而后沃森生物的二價苗“沃澤惠”于2022年3月獲批，并于當年5月上市。
值得一提的是，基于更廣泛的保護范圍，九價苗最受市場青睞，在國內屬于稀缺品。尤其是2022年8月30日，國家藥監(jiān)局將默沙東的九價HPV疫苗（GARDASIL9）適應人群從16-26歲拓展至9-45歲的女性，疫苗更難搶了。
由于過于火爆，默沙東產能跟不上，GARDASIL9長期處于供不應求狀態(tài)。盡管早在2019年，默沙東投入了16.8億美元以擴充產能，但依然杯水車薪。
那么此次《指導原則》的出臺，會不會緩解這一現(xiàn)狀呢？
《指導原則》首 發(fā)布
百億HPV疫苗市場或迎來大變局
據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計，自2016年中國首 款HPV疫苗獲批后，HPV疫苗的市場規(guī)模在2020年增至135億元，預計到2030年將達到690億元。預期九價HPV疫苗將在2030年的HPV疫苗市場中擁有最大的市場份額。在中國，目前只有不到1%的人口接種了HPV疫苗。即使考慮到HPV疫苗接種率的預期增長，預計到2025年，我國仍將有約2.34億9至45歲的女性未接種HPV疫苗，假設每人3劑，仍有7.02億劑的缺口。
巨大的供需缺口吸引了國內大量企業(yè)加入HPV疫苗賽道。目前萬泰生物、瑞科生物、博唯生物、康樂衛(wèi)士、澤潤生物等公司的九價HPV疫苗都進入到了臨床III期階段。
而在此次《指導原則》出臺前，國內HPV疫苗研發(fā)并沒有一致的臨床試驗設計標準。參與HPV疫苗研發(fā)的企業(yè)要么參考已上市HPV疫苗公開披露的臨床研究方案，要么參考《疫苗臨床試驗技術指導原則》等文件，來進行臨床研究方案的設計。此次《指導原則》的發(fā)布，是國家藥監(jiān)局首次針對HPV疫苗臨床試驗做出官方指示，影響深遠。
在《指導原則》里，關于臨床試驗替代終點和免疫橋接試驗的規(guī)定，將有助于部分國產九價HPV疫苗企業(yè)更快推進臨床試驗，甚至影響國產九價HPV疫苗的未來競爭格局。
在臨床試驗替代終點方面，監(jiān)管部門對于迭代HPV疫苗的臨床試驗標準放寬了限制。此次指導規(guī)則有望推動HPV迭代疫苗的研發(fā)進程。
在HPV持續(xù)感染過程中，首先會導致低級別鱗狀上皮內病病變，接著進階到高級別鱗狀上皮內病變，最后才有可能演變成宮頸癌。因為這一周期過長（超過10年時間），因此CIN2+病變（宮頸上皮內瘤樣病變二級及以上病變）成了替代標準。
一直以來，HPV疫苗研發(fā)過程中的保護效力數(shù)據(jù)，主要以CIN2+或宮頸癌等組織病理學為終點。此次指導規(guī)則指出，若上一代疫苗采用公認的組織病理學終點，符合上市要求，且試驗疫苗經藥學評估確屬迭代疫苗，則可按病毒學終點12個月高危型持續(xù)感染（PI12）申報上市，以縮短獲批上市的時間。
何為迭代疫苗呢？
根據(jù)《指導原則》，企業(yè)首次研發(fā)的HPV疫苗為第一代疫苗，迭代疫苗則是基于第一代疫苗研發(fā)平臺開發(fā)的疫苗。與第一代疫苗相比，迭代疫苗的生產設備、生產工藝、工藝過程控制、質量標準等均與前者相同或高度相似。
那么若以PI12作為研究終點，根據(jù)《指導原則》，則意味著只要相隔5-7個月連續(xù)3次及以上采集到人體感染同一HPV型別的核酸，就可作為申報標準。對于已布局第一代疫苗的企業(yè)來說，迭代疫苗的上市將具有較強的時間優(yōu)勢，較此前以癌變指征作為終點來說無疑大大降低了成本和試驗的復雜性。
在免疫橋接試驗方面，《指導原則》指出，對于倫理或其他因素無法開展臨床保護效力試驗的人群，也可以通過免疫原性橋接確證性臨床試驗來研究保護效力。也就是說，在涉及特定人群的臨床試驗中，可以采用具有保護關聯(lián)性或具有一定程度保護相關性的其他免疫原性指標，來支持產品注冊，這進一步簡化了臨床試驗要求，降低了部分擴齡國產九價HPV疫苗的臨床試驗壓力。
2020年，WHO發(fā)布了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，其中建議，到2030年90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種。至2020年末已經有110個國家將HPV疫苗納入其國家免疫計劃。中國政府目前尚未將HPV疫苗列入公共資助的疫苗清單，不過中國表示將全力支持該戰(zhàn)略。目前鄂爾多斯、廣東省、廈門市等部分省市已經推出了HPV疫苗免費接種服務，未來HPV疫苗有望納入國家免疫計劃，屆時國內HPV疫苗需求將進一步釋放。此次《指導原則》的落地，將高效推動國產HPV疫苗的上市。
值得一提的是，《指導原則》中對臨床替代終點的具體數(shù)值和產業(yè)化等諸多條件提出了更細致的要求，國內部分企業(yè)能否享受到迭代疫苗的審批優(yōu)勢，還存在疑問。如在HPV疫苗賽道布局已久的萬泰生物在披露的投資者會議記錄中，有機構提問其二價HPV疫苗產能能否用于九價HPV疫苗，萬泰生物的回應是：公司暫時無法將二價HPV疫苗生產線用于九價HPV疫苗生產。
無論如何，HPV疫苗國產化是大方向。在最關鍵的上市步驟，國家監(jiān)管已放松，能否享受到政策福利就看各家的造化了。未來默沙東九價HPV疫苗的國內市場份額將逐漸被瓜分，一場暗戰(zhàn)正在醞釀中。
參考來源
1.《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》；
2.《中國HPV疫苗行業(yè)市場綜述》，八闕投研，2022-03-12；
3.《HPV疫苗市場遠大，國內滲透率加速提升》，國金證券，2022-05-17.
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