盤點(diǎn)：國內(nèi)已上市ADC&雙抗全景圖

熱門推薦：雙抗 , ADC , 研究進(jìn)展 ,

作者：書本滑來源：藥渡

2023-08-17

本文將盤點(diǎn)匯總國內(nèi)已獲批上市的ADC和雙特異性抗體品種。

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細(xì)胞毒藥物的高活性相結(jié)合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。和傳統(tǒng)的完全或部分人源化抗體或抗體片段相比，ADC因?yàn)槟茉谀[瘤組織內(nèi)釋放高活性的細(xì)胞毒素，從而理論上療效更好。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或較低的副作用。

與單特異性單克隆抗體（mAb）不同，雙特異性抗體（bsAbs）是含有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體，因此可以同時(shí)靶向兩個(gè)不同的抗原表位。

本文將盤點(diǎn)匯總國內(nèi)已獲批上市的ADC和雙特異性抗體品種。

表1. ADC/雙特異性抗體上市品種，來源：NMPA（截至2023年6月30日）

ADC/雙特異性抗體上市品種

雙特異性抗體

NMPA共批準(zhǔn)了2款雙特異性抗體品種，一款進(jìn)口產(chǎn)品為安進(jìn)的貝林妥歐單抗，一款國產(chǎn)產(chǎn)品為康方生物的卡度尼利單抗。

安進(jìn)

貝林妥歐單抗

貝林妥歐單抗按3.1申報(bào)，2014年12月獲得首次FDA的附條件批準(zhǔn)，2017年獲得完全批準(zhǔn)，目前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為成人或兒童復(fù)發(fā)或難治性CD19陽性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。NMPA于2020年批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性CD19陽性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，該批準(zhǔn)基于境外關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)和境內(nèi)驗(yàn)證性臨床的中期數(shù)據(jù)，為附條件批準(zhǔn)；2022年，批準(zhǔn)用于治療兒童復(fù)發(fā)或難治性CD19陽性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。該批準(zhǔn)豁免境內(nèi)兒童人群的臨床試驗(yàn)。

貝林妥歐單抗作用示意圖

圖1. 貝林妥歐單抗作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

貝林妥歐為CD3/CD19雙特異性抗體，它的一端與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD19抗原相結(jié)合，另一端可與T細(xì)胞表面的CD3受體相結(jié)合。它能夠?qū)細(xì)胞募集到癌細(xì)胞附近，促進(jìn)它們對癌細(xì)胞的殺傷。

康方生物

卡度尼利單抗

卡度尼利單抗為康方生物開發(fā)的國內(nèi)首家上市的雙特異性抗體，也是全球首創(chuàng)的PD1/CTLA-4雙特異性抗體。目前獲批的適應(yīng)癥基于單臂臨床試驗(yàn)的附條件批準(zhǔn)，經(jīng)查詢藥物試驗(yàn)登記平臺，公司在登記的臨床試驗(yàn)達(dá)24項(xiàng)。

ADC

已上市的7款A(yù)DC產(chǎn)品中，6個(gè)品種為進(jìn)口產(chǎn)品，僅有榮昌生物的維迪西妥單抗為首款國產(chǎn)ADC。靶點(diǎn)方面：3個(gè)品種為Her2-ADC，其余分別為CD22-ADC、CD30-ADC、CD79b-ADC、Trop2-ADC，其中榮昌生物的品種為Her2-ADC。

羅氏

恩美曲妥珠單抗

恩美曲妥珠單抗最早于2013年2月22日獲美國FDA首次上市許可，用于單藥治療既往接受過曲妥珠和紫杉烷類單藥或聯(lián)合治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。基于 KATHERINE（BO27938）的陽性研究結(jié)果，2019年5月3日美國FDA按實(shí)時(shí)審評程序批準(zhǔn)“單藥治療曲妥珠單抗和紫杉烷類為基礎(chǔ)的新輔助治療后，有殘留病灶的HER2 陽性早期乳腺癌（EBC）患者的輔助治療”的擴(kuò)大適應(yīng)癥申請。

恩美曲妥珠單抗作用示意圖

圖2. 恩美曲妥珠單抗作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

KATHERINE（BO27938）為國際多中心研究，集中共納入中國大陸26例受試者、中國香港15例受試者、中國臺灣60例受試者。NMPA的批準(zhǔn)基于中國亞組人群的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

Daiichi Sankyo

德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗獲批基于DESTINY-Breast03臨床研究結(jié)果，這是全球首個(gè)且目前唯一在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中，頭對頭對比的ADC藥物，并取得了陽性結(jié)果。這是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的III期臨床研究。與對照組相比（恩美曲妥珠），優(yōu)赫得?組的無進(jìn)展生存期（PFS）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。

德曲妥珠單抗作用示意圖

圖3. 德曲妥珠單抗作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

德曲妥珠單抗由穩(wěn)定且可裂解的四肽連接子將人源化HER2免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd）結(jié)合，藥物抗體比（DAR）可達(dá)到理論上最高值8:1。

榮昌生物

維迪西妥單抗

榮昌生物的維迪西妥單抗為首家獲批上市的國產(chǎn)ADC品種，另外該品種為全球首個(gè)用于Her2過表達(dá)尿路上皮癌的ADC藥品，是目前國內(nèi)唯一獲批的尿路上皮癌Her2治療藥物。

臨床試驗(yàn)顯示，107名既往至少接受過一線全身化療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，接受該藥治療后的ORR達(dá)50.5%，PFS為5.9月，OS為14.2月。晚期尿路上皮癌現(xiàn)有的二線治療方案以化療和免疫治療為主，對照藥品替雷利珠單抗注射液的ORR為24.8%，PFS為2.2月，OS為9.8月。維迪西妥單抗治療患者的ORR、PFS是對照藥品的2倍多，OS顯著延長，患者獲益明顯。

維迪西妥單抗作用示意圖

圖4. 維迪西妥單抗作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

維迪西妥單抗由親和力更高的新型人源化抗HER2抗體、可裂解連接子和微管抑制劑MMAE組成，作用機(jī)制包括抑制HER2信號通路和MMAE的細(xì)胞毒性。

除已獲批2項(xiàng)適應(yīng)癥外，榮昌生物還開展了多項(xiàng)針對實(shí)體瘤的臨床研究，包括乳腺癌（BC），同時(shí)還在探索對于其他HER2過表達(dá)的常見癌種的治療，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膽道癌（BTC）、黑色素瘤等。

Wyeth

奧加伊妥珠單抗

奧加伊妥珠單抗于2017年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)，治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病。這是首款獲得FDA批準(zhǔn)的靶向CD22的抗體偶聯(lián)藥物。

NMPA的批準(zhǔn)基于境外臨床試驗(yàn)B1931022數(shù)據(jù)在中國的遞交，豁免中國注冊臨床試驗(yàn)。上市后，需開展上市后研究（B1931034）。

奧加伊妥珠單抗作用示意圖

圖5. 奧加伊妥珠單抗作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

奧加伊妥珠單抗是一種靶向CD22的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），由三個(gè)部分組成：

1. 重組人源化免疫球蛋白G亞型4（IgG4）kappa抗體伊珠單抗，可特異性識別人CD22；

2. N-乙酰-γ-刺孢霉素，可導(dǎo)致雙鏈 DNA 斷裂；

3. 可酸解的連接子，由 4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut) 和3-甲基3-巰基丁烷酰肼（被稱為二甲酰肼，將N-乙酰-γ-刺孢霉素與伊珠單抗共價(jià)結(jié)合）組成。

吉利德

戈沙妥珠單抗

戈沙妥珠單抗在國內(nèi)申報(bào)按照3.1類進(jìn)行注冊受理，2020年首次獲得FDA的批準(zhǔn)，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對轉(zhuǎn)移性疾?。┑牟豢汕谐木植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，目前共批準(zhǔn)3個(gè)適應(yīng)癥。獲批基于中國橋接單臂研究EVER-132-001 (NCT04454437)。

戈沙妥珠單抗作用示意圖