突如其來的疫情爆發(fā)，被市場看好的mRNA疫苗產(chǎn)品使得核酸藥物也成為了備受國內(nèi)外資本關(guān)注的市場寵兒。其中以RNA為基礎(chǔ)的藥物有RNA干擾療法（RNA interference，RNAi）、反義寡核苷酸（ASO）、小激活RNA療法（saRNA）以及適配體（Aptamer）。

       這兩年來除了競爭激烈的mRNA賽道外，還有多家藥企斥重金入局RNAi療法，其中不乏跨國制藥巨擘。就在一個月前，諾華斥資10億美元收購了siRNA療法公司DTx Pharma，這是一家專注于利用專有的FALCON平臺開發(fā)用于神經(jīng)科學(xué)適應(yīng)癥的siRNA療法。根據(jù)協(xié)議條款，諾華將支付5億美元的預(yù)付款，并在完成預(yù)先規(guī)定的里程碑后支付最高5億美元的額外款項。

       圖片來源：DTx Pharma官網(wǎng)

       同一天，諾和諾德向布局AI+RNAi療法的Eleven Therapeutics遞出合作的橄欖枝。7月24日，羅氏28億美元出手拿下Alnylam的高血壓RNAi治療藥物zilebesiran。

       頭部企業(yè)的活躍交易，證明RNAi領(lǐng)域的巨大潛力。那么，各大頭部藥企在RNAi賽道的布局如何？RNAi領(lǐng)域的開發(fā)又經(jīng)歷了哪些歷程？

       RNAi的繁華與泡沫

       1998年，斯坦福大學(xué)的Andrew Fire和馬薩諸塞大學(xué)的Craig Mello教授發(fā)現(xiàn)了RNAi機(jī)制。所謂RNAi，即RNA分子通過翻譯或轉(zhuǎn)錄抑制，參與雙鏈RNA對基因表達(dá)的序列特異性抑制的生物學(xué)過程，通過使目標(biāo)mRNA“失效”，阻止基因翻譯，從而將對應(yīng)基因“沉默”以達(dá)到基因調(diào)控的目的。

RNAi作用機(jī)理

來源：Alnylam官網(wǎng)

       2003年，RNAi被《Fortune》譽(yù)為價值萬億美金的生物技術(shù)突破。2006年，Andrew Fire和Craig Mello因發(fā)現(xiàn)RNAi獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎。RNAi研究迎來第一輪高光時刻。

       各大藥企紛紛重金布局，其中以默沙東和羅氏為代表，默沙東以11.5億美元買下Sirna公司，羅氏則與Alnylam達(dá)成10億美金合作。

       一時間RNAi研發(fā)風(fēng)靡全球。然而由于當(dāng)時技術(shù)條件有限，基因測序技術(shù)不成熟、系統(tǒng)給藥效果差、藥物脫靶造成毒副作用等原因，RNAi療法在臨床中治療效果不及預(yù)期，并且會造成嚴(yán)重副作用。這導(dǎo)致了羅氏、默沙東、輝瑞等相繼退出該領(lǐng)域，曾經(jīng)紅極一時的RNAi技術(shù)逐漸冷清。

       在RNAi泡沫破裂之時，仍有一些公司堅持了下來。其中，如今的RNAi龍頭Alnylam就是敢于逆向布局的公司之一。當(dāng)時，Alnylam以較低的折價從默沙東手中買下了Sirna公司。在Alnylam的堅持下，2018年，全球迎來了第一款RNAi藥物Patisiran（Onpattro）上市，這是一款用于治療hATTR（遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）的RNAi新藥。從此之后，RNAi領(lǐng)域再次受到業(yè)界關(guān)注。截止目前，全球已上市5款RNAi療法，均由Alnylam開發(fā)或參與開發(fā)。

       獲FDA批準(zhǔn)上市的RNAi藥物

來源：公開資料、FDA官網(wǎng)

       從巨擘布局看行業(yè)崛起

       諾華

       作為較早布局RNAi賽道的MNC之一，諾華早在2005年就與Alnylam達(dá)成合作。其靶向PCSK9的siRNA藥物L(fēng)eqvio（Inclisiran）是一款心血管創(chuàng)新藥，也是全球首 個能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA療法，其通過抑制PCSK9合成從而降低LDL-C。LDL-C升高是加速冠狀動脈硬化、增加冠心病發(fā)病率的重要因素之一，因此降低LDL-C能有效避免心血管疾病的發(fā)生、或者延緩相關(guān)疾病的進(jìn)展。

       Leqvio于2021年獲FDA批準(zhǔn)上市，2022年銷售額為1.12億美元；2023H1，Leqvio實現(xiàn)了1.42億美元的銷售收入，同比增長294%。今年7月份，Leqvio的適應(yīng)癥得到拓展，適用人群從動脈粥樣硬化性心血管疾病患者和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者擴(kuò)大至原發(fā)性高膽固醇血癥患者。Evaluate Pharma預(yù)計其銷售峰值將達(dá)30億美元。

       今年7月份，諾華宣布以10億美元收購了DTx Pharma，并認(rèn)為其專有技術(shù)——FALCON平臺可以幫助解決小核酸精準(zhǔn)遞送CNS的問題。DTx旗下針對CNS疾病的臨床前項目，都將很快成為諾華布局小核酸賽道的重要砝碼。

       DTx Pharma在研管線

       圖片來源：DTx官網(wǎng)

       此外，2022年1月，諾華再次與Alnylam達(dá)成合作，利用后者專有的RNAi技術(shù)，針對諾華確定的一個靶標(biāo)，開發(fā)一種旨在恢復(fù)終末期肝病（ESLD）患者功能性肝細(xì)胞再生的創(chuàng)新療法，為肝衰竭患者提供肝 臟移植的替代方法。

       事實上，諾華已經(jīng)把以RNAi為代表的xRNA平臺建設(shè)拔高到戰(zhàn)略層面，頂層戰(zhàn)略指引諾華持續(xù)加碼RNAi賽道，不僅促使技術(shù)平臺越來越完善，管線布局也綻放出多元風(fēng)采。

       禮來

       2018年，禮來與Dicerna公司（已被諾和諾德以約33億美元收購）達(dá)成協(xié)議，利用其專有的RNAi技術(shù)平臺開發(fā)藥物，重點布局心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和疼痛領(lǐng)域，合作目標(biāo)超過10個靶標(biāo)。

       2020年11月，第一款合作的RNAi療法LY3561774獲FDA批準(zhǔn)臨床，治療混合型高脂血癥，目前處于II期臨床階段。2021年5月，第二款合作的RNAi療法LY3819469獲FDA批準(zhǔn)臨床，其通過降解LPA基因轉(zhuǎn)錄的mRNA，發(fā)揮降低Lp(a)水平的作用，從而達(dá)到治療疾病的目的。

       諾和諾德

       2021年，諾和諾德收購了Dicerna Pharmaceuticals，獲得了先進(jìn)的肝 臟靶向GalXC和肝外靶向GalXC-Plus技術(shù)。GalXC RNAi技術(shù)平臺旨在推動下一代RNAi療法的開發(fā)，用以沉默肝 臟和其它組織中的致病基因。GalXC療法需經(jīng)過Dicer酶處理，這是RNAi在人細(xì)胞內(nèi)的天然起點。Dicerna的研發(fā)人員使用GalXC將N-乙酰半乳糖胺糖直接連接到只能被Dicer酶切割的小干擾RNA（DsiRNA）分子上，它們能在靈活有效地偶聯(lián)靶向配體的同時，穩(wěn)定RNAi雙鏈體。這種化學(xué)修飾能夠?qū)NAi療法通過皮下注射的方式遞送至肝 臟中，然后與靶細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞對RNAi療法的吸收。

       Dicerna的加入，使諾和諾德在研管線增添了許多潛在首 創(chuàng)RNAi新藥。其中， Nedosiran進(jìn)展最快，它是利用GalXC開發(fā)的一款RNAi藥物，通過與mRNA結(jié)合抑制肝乳酸脫氫酶（LDH）的表達(dá)，被開發(fā)用于治療原發(fā)性高草酸尿癥（PH）。目前，已遞交上市申請。

       諾和諾德近期還與Eleven Therapeutics合作，旨在利用Eleven的平臺DELiveri來尋找能夠遞送核酸治療藥物以治療未公開的心血管代謝疾病的潛在分子。

       除以上制藥巨頭外，羅氏、武田、賽諾菲、GSK均在RNAi領(lǐng)域有所布局。國內(nèi)目前暫無RNAi藥物上市，大多處于臨床和臨床前研究階段，代表企業(yè)有蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、舶望制藥等。

       RNAi的作用機(jī)制使其具有攻擊任何靶標(biāo)的能力，包括常規(guī)抗體和小分子藥物不能觸及的致病基因。RNAi療法也能減少給藥頻率、延長作用時間，提高患者用藥的便捷性等?；谶@些優(yōu)勢，RNAi療法已成為創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要方向之一。從目前趨勢來看，RNAi是一個潛力無限的領(lǐng)域。而想要獲得更大的發(fā)展空間，布局企業(yè)必然要走到更廣闊的市場中，比如腫瘤治療、常見病治療。總之，RNAi的故事才剛剛開始，當(dāng)下正處于爆發(fā)前的蓄力階段。

       參考來源

       1.《諾華削減10%研發(fā)管線：不乏備受關(guān)注明星項目》BIOTECH，2023-04-26.

       2.Dicerna Announces FDA Acceptance of Lilly’s Investigational New Drug (IND) Application for LY3819469. Retrieved May 27, 2021.From https://www.biospace.com/article/releases/dicerna-announces-fda-acceptance-of-lilly-s-investigational-new-drug-ind-application-for-ly3819469/.

       3.Dicerna and Novo Nordisk Enter Agreement to Discover and Develop RNAi Therapies for Liver-Related Cardio-Metabolic Diseases, Retrieved November 18, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191118005269/en.

       4.https://www.biospace.com/article/novo-nordisk-snaps-up-partner-dicerna-pharmaceuticals-for-3-3-billion/.