根據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病2022報(bào)告》2019年全球阿爾茨海默?。ˋD）年齡標(biāo)化患病率為682.5/10萬(wàn)，中國(guó)為788.3/10萬(wàn)，患病人群基數(shù)龐大，藥物需求巨大。

       1993-2003年獲批的幾款A(yù)D藥物都只能緩解癥狀，無(wú)法有效減緩病程惡化。而2003-2021年期間以羅氏為代表的各大藥廠入局，都遭遇了滑鐵盧?？梢?jiàn)，AD藥物研發(fā)極具挑戰(zhàn)性。

       AD藥物研發(fā)痛難點(diǎn)

       機(jī)制未明確，治療手段有限

       迄今為止，AD病情仍然無(wú)法得到逆轉(zhuǎn)。盡管全球AD藥物的研發(fā)一直在持續(xù)進(jìn)行，但能夠進(jìn)入最后賽道沖刺終點(diǎn)的藥物卻寥寥無(wú)幾。

       一方面，AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。盡管目前有Aβ瀑布和tau蛋白假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、血管假說(shuō)、炎癥假說(shuō)等多個(gè)發(fā)病機(jī)制理論，但AD的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，沒(méi)有定論。發(fā)病機(jī)制不明成為了藥企研發(fā)巨痛。

       另一方面，AD是一類臨床異質(zhì)性較大的疾病，同病異相、同相異病的現(xiàn)象極為明顯。臨床上除常見(jiàn)的記憶癥狀外，還有一部分患者存在視空間障礙、精神行為癥狀、失語(yǔ)失用等，疾病異質(zhì)性也為疾病治療增加了難度。

       再者，AD具有家族性遺傳性，但絕大多數(shù)均是散發(fā)的，屬于一類多基因復(fù)雜性疾病?；颉h(huán)境等多種危險(xiǎn)因素均能影響AD的發(fā)病。

       AD藥物研發(fā)困難重重，被稱為醫(yī)學(xué)“老大難”領(lǐng)域。從2003年起，近20年尚無(wú)AD治療相關(guān)新藥獲得FDA批準(zhǔn)，研發(fā)一度陷入瓶頸期。但近兩年渤健、衛(wèi)材和禮來(lái)等藥企率先破局，帶來(lái)了AD藥物研發(fā)的希望曙光。

       Leqembi與Donanemab的較量

       誰(shuí)才是優(yōu)等生？

       2001年，羅氏與生物技術(shù)公司 MorphoSys AG 達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)了 AD 候選藥物 gantenerumab，與已經(jīng)獲批的 aducanumab 目標(biāo)一樣，這款單抗旨在清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊。

       而gantenerumab的臨床研發(fā)之路可謂是一波三折。2014 年和2017 年的兩次 III 期試驗(yàn)均以失敗告終。隨之，包括禮來(lái)、輝瑞等，不看好淀粉樣假說(shuō)的聲音越來(lái)越大。

       而隨著羅氏的gantenerumab于去年11月再次折戟FDA，阿爾茨海默病領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)落在了衛(wèi)材/渤健的Leqembi（lecanemab）與禮來(lái)的Donanemab之間的雙雄爭(zhēng)霸上。

       Leqembi和Donanemab均為靶向β淀粉樣蛋白的單抗藥物。

       Leqembi是第一種也是唯一一種被證明可以降低阿爾茨海默病患者的疾病進(jìn)展率并減緩其認(rèn)知和功能下降的獲批療法。Leqembi 已于今年 7 月獲得FDA的全面批準(zhǔn)。

       5月4日，禮來(lái)宣布Donanemab 治療早期阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床研究達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，并表示將向FDA提交上市申請(qǐng)，有望于2023年年底獲批。

       據(jù)Bio Space網(wǎng)站消息，雖然可以從治療的角度討論這兩種β淀粉樣蛋白抗體，但業(yè)內(nèi)專家一致認(rèn)為，在沒(méi)有頭對(duì)頭試驗(yàn)的情況下，無(wú)法對(duì)其療效和安全性進(jìn)行直接比較。Leqembi和Donanemab針對(duì)的患者群體略有不同，作用機(jī)制也各不相同，因而兩者的治療決策稍顯復(fù)雜。

       美國(guó)KOL社區(qū)的醫(yī)生對(duì)這兩款藥物的評(píng)價(jià)也是難分伯仲，與之前的藥物相比，Leqembi和Donanemab都是他們目前見(jiàn)過(guò)上好的AD藥物。

       有效性方面，Leqembi Clarity AD臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是全球認(rèn)知和功能量表，即臨床癡呆評(píng)分盒總和（CDR-SB）。試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，Leqembi 18 個(gè)月時(shí)CDR-SB的臨床下降減少 27%。

       在所有淀粉樣蛋白陽(yáng)性的早期癥狀受試者中，與安慰劑相比，Donanemab使得阿爾茨海默病綜合評(píng)定量表（iADRS）下降率降低 22%，CDR-SB下降率降低 29%。

       在中低水平tau 含量的受試者中，與安慰劑相比，Donanemab使得iADRS 下降 35%，CDR-SB 下降 36%。

       在輕度認(rèn)知障礙（中低度 tau）患者中， iADRS和CDR-SB分別下降60%和 46%。

       安全性方面，主要值得關(guān)注的不良事件為淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常（ARIA）。Leqembi 三期試驗(yàn)中ARIA總發(fā)生率為21.3%，Donanemab為36.8 %。從ARIA發(fā)生率數(shù)據(jù)上看，Leqembi則略勝一籌，因?yàn)樗踩芑颊吆团R床醫(yī)生青睞。

       給藥方案方面，Leqembi的給藥頻率為兩周一次，Donanemab為每月一次。從患者依從性上比較而言，Donanemab是這局battle贏家。

       另一方面，從Leqembi的Ⅱ期數(shù)據(jù)來(lái)看，Leqembi不僅能夠清除淀粉樣蛋白，還能夠優(yōu)先靶向淀粉樣β蛋白原纖維。且進(jìn)一步的持續(xù)治療能夠降低淀粉樣蛋白和Tau水平。

       這兩項(xiàng)試驗(yàn)并非頭對(duì)頭，但就目前的四個(gè)方面的比拼來(lái)看，雙方打成平手。

       但值得注意的是，無(wú)論是Donanemab還是Leqembi，兩者都只是在一定程度上延緩AD患者認(rèn)知能力的惡化速度而非治愈。

       300億市場(chǎng)，誰(shuí)將稱霸

       隨著FDA于今年 7 月對(duì) Leqembi 的傳統(tǒng)批準(zhǔn)，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）擴(kuò)大了其覆蓋范圍，允許在臨床試驗(yàn)之外憑處方購(gòu)買Leqembi。

       目前，經(jīng)診斷患有輕度認(rèn)知障礙或輕度阿爾茨海默病癡呆癥，并有證據(jù)表明大腦中有β-淀粉樣蛋白沉積的患者便可在市場(chǎng)上買到Leqembi。

       覆蓋范圍擴(kuò)大，意味著Leqembi的可及性大大增加，銷售額自然也就水漲船高。

       衛(wèi)材發(fā)言人透露，預(yù)計(jì)到2024年3月31日（即該公司財(cái)年結(jié)束時(shí)），美國(guó)將有約1萬(wàn)名患者使用該藥，并預(yù)計(jì)到2030年，Leqembi的全球年銷售額將達(dá)到70億美元。

       此外，據(jù)Mizuho Americas股票研究部董事總經(jīng)理兼高級(jí)生物技術(shù)分析師Salim Syed預(yù)計(jì)，Leqembi和Donanemab的市場(chǎng)規(guī)模都將達(dá)到300億美元左右，其中Leqembi的凈銷售額峰值將達(dá)到120億美元。GlobalData 公司則預(yù)測(cè) 2023 年至 2028 年Leqembi的銷售額將達(dá)到 129 億美元。

       而如果Donanemab獲批，醫(yī)保覆蓋標(biāo)準(zhǔn)有望擴(kuò)展到Donanemab。如此一來(lái)，誰(shuí)是AD藥物市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者難下定論。

       如此龐大的市場(chǎng)規(guī)模，除衛(wèi)材和禮來(lái)外，強(qiáng)生/輝瑞、默沙東、羅氏等MNC也曾有過(guò)布局，但都相繼失利。

       2012年，強(qiáng)生/輝瑞的AD單抗藥物bapineuzumab的III期臨床試驗(yàn)宣告失?。?017年，默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)AD藥物BACE抑制劑verubecestat。2018年，強(qiáng)生宣布終止了BACE抑制劑atabecestat II/III期臨床試驗(yàn)。

       國(guó)內(nèi)藥企布局方面，先聲藥業(yè)海外引進(jìn)的口服小分子varoglutamstat，目前處于臨床期，有效性和安全性已經(jīng)初步驗(yàn)證；恒瑞醫(yī)藥的國(guó)產(chǎn)AD生物藥SHR-1707目前進(jìn)入了I期臨床研究階段；新華制藥與沈陽(yáng)藥科大學(xué)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的OAB-14，臨床前研究表明能顯著減少B淀粉樣蛋白，目前處于I期階段。

       結(jié) 語(yǔ)

       AD賽道充滿荊棘，渤健和禮來(lái)率先攀上高峰。盡管Donanemab 尚未獲批，但其向Leqembi 發(fā)起的頭對(duì)頭試驗(yàn)可謂是來(lái)勢(shì)洶洶。而Leqembi也不甘示弱，用積極臨床數(shù)據(jù)展示了自己的有效性。因此，AD賽道領(lǐng)導(dǎo)者的較量目前難分勝負(fù)，或許要等到年底Donanemab獲批結(jié)果公布才能見(jiàn)分曉。