DS-8201的成功上市，直接推動了ADC領域快速發(fā)展，全球藥企對于ADC的關注熱度持續(xù)攀升，ADC也成了當下醫(yī)藥行業(yè)最為繁榮的領域，與此同時圍繞ADC賽道展開的項目交易也熱火朝天地進行著。

       近幾年，ADC領域交易數量呈現(xiàn)快速增長趨勢，2022年交易數量相比2021增加一半，2022年全球ADC交易金額創(chuàng)下歷史高達到250億美元，2023年風頭更勝，單上半年就發(fā)生近30起交易，年初輝瑞以430億美元天價收購美國Seagen，直接刷新交易金額。

       一周3起，ADC領域再現(xiàn)火爆交易浪潮

       近日，國際制藥巨頭爭相收錄ADC潛在重磅藥物，禮來、默沙東、葛蘭素史克不約而同地拋出橄欖枝。

       禮來半年收購兩家Biotech，為ADC管線“補短”

       10月18日，Mablink Bioscience宣布與禮來達成收購協(xié)議，禮來可獲得Mablink的ADC管線和技術。雖然暫未披露相關交易的財務條款，但消息一出，便引發(fā)廣泛關注，這也是禮來在近半年內收購的第二家ADC Biotech。

       今年8月，禮來剛以4.7億美元收購ADC療法公司Emergence，Emergence的核心管線是一款靶向Nectin-4的ADC藥物ETx-22，該靶點在大多數膀胱癌中過度表達。

       Nectin-4靶點是ADC的新星靶點，與HER2、EGFR、Trop2等熱門靶點相比，目前針對Nectin-4靶點布局的產品較少，且全球只有一款ADC產品Padcev上市。

       自2019上市以來，Padcev銷售表現(xiàn)亮眼，2022年adcev的全球銷售額為7.54億美元，同比增長40%，2023H1銷售額5.13億美元，在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的分析文章中預測，到2026年Padcev銷售額預計將達到35億美元，有成為第二個“DS-8201”的潛力。

       Padcev帶火了靶點Nectin-4，而且目前 Nectin-4 ADC的研發(fā)處于剛剛起步階段，未來留給藥企們開發(fā)空間極大，這也是禮來看上Emergence的一大原因。

       另外，禮來通過收購Mablink，獲得其獨有的PSARlink技術平臺。目前ADC的治療窗口面對的主要挑戰(zhàn)之一是細胞毒 性載荷的疏水性。PSARlink技術平臺通過將聚肌氨酸鏈添加到連接子中，“掩蓋”細胞毒 性藥物的疏水性，使用這一技術生成的ADC，可以在維持藥物抗體比(DAR)為8的情況下，讓ADC的藥代動力學特征與天然抗體相似。

       我們知道，相對于自勉、代謝等領域，禮來的腫瘤領域不占優(yōu)勢，ADC作為腫瘤的“精準化療”，是腫瘤領域的必爭之地，而禮來當下的ADC管線比較單調，在研臨床產品僅有一款與ImmunoGen合作開發(fā)的FGFR3 ADC 藥物LY3076226，此次禮來接連收購兩家有潛力的Biotech，充實ADC管線，填補了自身的短板。

       默沙東全面押注ADC，解“K藥”之憂

       10月19日，默沙東宣布與第一三共達成合作協(xié)議，根據協(xié)議，默沙東與第一三共將聯(lián)合開發(fā)第一三共的3款DXd ADC 項目，并在全球范圍內進行潛在的商業(yè)化，第一三共將保留在日本的權益，本次交易總金額高達220億美元，這是繼2022年默沙東與科倫博泰達成總金額高達118億美元的三筆合同后，默沙東在ADC領域的又一次大手筆合作，也是今年以來輝瑞收購Seagen以外的ADC領域最大的交易。

       據悉，此次合作涉及的三款核心ADC：patritumab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan和raludotatog deruxtecan，皆是用第一三共專有的DXd ADC技術設計，由單克隆抗體通過基于四肽的可裂解連接子連接多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷生成。

       Patritumab deruxtecan是一種潛在同類始創(chuàng)HER3靶向ADC，第一三共計劃于2024年3月之前向FDA遞交該藥物三線治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC的上市申請；Ifinatamab deruxtecan是一種靶向B7-H3的新型ADC藥物，目前正開展針對先前治療過的廣泛期小細胞肺癌(SCLC)患者的II期臨床試驗；Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC，目前正在進行第一個人體臨床試驗。雖然這三產品尚處臨床階段，但都是潛在的first-in-class產品。

       默沙東如此大手筆，其實并不讓人意外，一直以來默沙東對于ADC一慣是執(zhí)著又大氣，畢竟舍得孩子才能套著狼，默沙東此番“套狼”更多是在未雨綢繆。

       對于默沙東，近幾年將面臨一場K藥“專利危機”。我們知道，默沙東手里有一張超級王牌，即“K”藥，并且這張王牌一直很給力，2022年銷售額雖達到了209.37億美元，占其制藥業(yè)務的半壁江山，2023上半年銷售額120億美元，同比增長20%，創(chuàng)歷史新高，擊敗修美樂，登頂“藥王”寶座。

       但K藥的核心專利將于2028年到期，屆時或將陷入仿制藥或生物類似藥的競爭與銷量下滑風險中，默沙東急需找到能夠彌補K藥專利懸崖的產品。

       顯然，默沙東毫不遮掩地在下一盤很大的“ADC之棋”來解“K藥”之憂，同時，3款DXd ADC的加入，默沙東有望進一步加強免疫腫瘤業(yè)務和產品組合， 以便與阿斯利康、吉利德、輝瑞等相抗衡，為自己的高增長續(xù)航。

       葛蘭素牽手翰森制藥，重整旗鼓再戰(zhàn)ADC

       10月21日，翰森制藥宣布，與 葛蘭素史克（GSK）達成合作，將自研B7-H4 ADC 新藥HS-20089的全球獨占許可（不含中國大陸、香港、澳門及臺灣地區(qū)）授權給對方。根據協(xié)議，翰森制藥將收取8500萬美元首付款，并有資格收取最多14.85億美元的成功里程碑付款，這也是繼今年5月禮新醫(yī)藥與阿斯利康就GPRC5D靶向ADC LM-305的全球開發(fā)和商業(yè)化權益達成獨家許可協(xié)議之后的又一國產ADC的重磅海外交易。

       HS-20089是一種新型B7-H4 靶向ADC，目前正在中國進行用于治療婦科癌癥的Ⅰ期臨床研究。除了靶向在卵巢癌和子宮內膜癌中過度表達且通常與預后不良有關的B7-H4表面抗原外，HS-20089還采用了經臨床驗證的ADC技術，即拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）有效載荷。TOPOi是獲批準抗癌藥物中經驗證的作用機制，也是治療乳腺癌和卵巢癌的公認標準。

       我們知道GSK此前自己開發(fā)過BCMA ADC產品Blenrep(馬貝妥單抗)。Blenrep于2020年8月作為第一個靶向B細胞成熟抗原治療骨髓瘤的藥物獲得FDA加速批準上市。然而在2022年11月，GSK宣布Blenrep聯(lián)合百時美施貴寶公司的Pomalyst（泊馬度胺）和地塞米松的III期DREAMM-3研究失敗，隨后，葛蘭素史克將Blenrep撤出市場，使該藥物成為價值30億美元的重磅炸 彈的希望破滅。

       此番GSK牽手翰森制藥加入掃貨ADC選購大潮，也是其在靶點BCMA失利之后的再次出發(fā)，值得注意的是，這次葛蘭素購入HS-20089，顯然GSK避開了熱門靶點，轉身擁抱有潛力的小眾靶點，也是直面失敗之后的明智之舉。

       ADC藥物市場及在研藥物格局

       據弗若斯特沙利文數據顯示，ADC的全球市場規(guī)模自2017年的16億美元快速增長至2021年的55億美元，復合年增長率為35.9%，并預計于2021年至2030年仍將以31.2%的復合年增長率持續(xù)快速增長。中國的ADC藥物市場于2020年開始增長，預期由2021年起按復合年增長率79.4%增長，于2030年將達到人民幣689億元。

       自2000年第一款ADC新藥Mylotarg（吉妥珠單抗）上市以來，截止目前，全球共有15款ADC藥物上市，整體來看，近年來已上市ADC藥物銷售總額呈快速增長趨勢。

       根據各公司財報數據，2022年全球ADC藥物銷售規(guī)模超過70億美元，2023H1總銷售額就已經接近50億美元，預計今年將有望首次突破百億美元大關，增長率將超過40%。

       從具體ADC產品來看，除葛蘭素史克的Blenrep因為驗證性臨床失敗銷售萎縮，其他ADC多表現(xiàn)出高速增長的趨勢，其中第一三共的Enhertu（德曲妥珠單抗）和羅氏的Polivy（維泊妥珠單抗）增長最快，DS-8201今年銷售額有望超過25億美元。

       去年11月剛初來乍到的來自ImmunoGen的FRα ADC靶向藥Elahere （索米妥昔單抗）上市后放量迅速，超出預期，上半年銷售額1.07億美元，預計首年即將突破5億美元。

       毋庸置疑，ADC是一塊讓藥企都垂涎三尺的大蛋糕，當下已成全球企業(yè)的必爭之地，據不完全統(tǒng)計，全球目前已有超過1200條ADC藥物在研管線，臨床格局百花齊放。

       回歸國內市場，截止目前，國內已上市7款ADC藥物，除榮昌生物的維迪西妥單抗為第一款國產ADC，其余6款均為進口產品，隨著ADC研發(fā)熱潮席卷全球，國內藥企也紛紛開啟自研之旅。

       據不完全統(tǒng)計，當前國內企業(yè)參與布局的ADC項目已經超過400個，目前在研管線數量已占到全球近40%。

       從研產品進程、企業(yè)相關產品的在研管線數量來看，國內進行相關ADC布局的企業(yè)超過100家，作為國產ADC出海先驅的榮昌生物的在研管線數量居于第一梯隊；恒瑞醫(yī)藥是目前國內臨床階段ADC藥物靶點最豐富的公司；科倫博泰作與默沙東的巨額ADC產品交易直接坐上國產ADC超級新星之位；此外，樂普生物、東曜藥業(yè)、石藥集團、 百奧泰等企業(yè)在ADC領域的活躍度極高。

       從靶點看，我們知道ADC靶點分布廣泛，全球已上市的15款ADC產品涉及11個靶點，國內上市的7款ADC產品，3個款以Her2為靶點，其余分別以CD22、CD30、CD79b、Trop2為靶點。在研方面，國內已有30多個不同靶點的ADC藥物在研，布局數量較多的有八個靶點，分別是HER2, CLDN 18.2, TROP2, NECTIN-4, HER3, EGFR, FOLR1, c-MET, CD276。

       其中，HER2、Trop-2、Claudin 18.2這三靶點熱度最高，有超60%的企業(yè)集中于這三個靶點的開發(fā)，競爭異常激烈，靶向HER2 ADC賽道目前已經極度擁堵。

       隨著靶點布局同質化問題的凸顯，國內藥企圍繞著ADC申報的臨床開始傾向于一些小眾靶點，比如禮新醫(yī)藥布局全球第一個GPRC5D ADC藥物LM-305、瀚森藥業(yè)、邁威生物、百濟神州布局了B7H3 ADC，復宏漢霖布局了STEAP1 ADC，昂闊醫(yī)藥布局了CDH6 ADC，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州布局了CEA ADC等

       當下中國ADC領域研發(fā)已進入快車道，與其在熱門的靶點里內卷，不如退而求其次，布局小眾靶點。近期，禮新醫(yī)藥的LM-305授權給阿斯利康和本次瀚森制藥的HS-20089授權給葛蘭素，都證明了國產ADC藥物領域的新興小眾靶點也逐步得到國際巨頭的高度認可，小眾靶點也別有洞天。

       未來ADC的全球交易還會不斷涌現(xiàn)，總之，ADC值得讓人為之瘋狂，關于它，總有說不完的故事，期待更多精彩。