69億美元，這是曾經(jīng)一款A(yù)DC藥物賣出的最高價(jià)。

       2019年，阿斯利康以69億元的總價(jià)拿下第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201。4年后，第一三共再度刷新了自己創(chuàng)下的ADC交易記錄。

       10月19日，默沙東以220億美元的總價(jià)打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款A(yù)DC藥物權(quán)益。

       算下來(lái)，一款A(yù)DC藥物的平均售價(jià)在73億美元左右。

       盡管近些年來(lái)，ADC領(lǐng)域的交易金額高達(dá)數(shù)十億美元的重磅交易層出不窮。但目前看，在ADC領(lǐng)域，能夠打敗第一三共也只有第一三共。

       隨著創(chuàng)新實(shí)力的增強(qiáng)，國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，已經(jīng)成為了全球ADC藥物license out高地。只不過(guò)，國(guó)內(nèi)藥企產(chǎn)品license out的價(jià)格，和第一三共比起來(lái)，只能算是小巫見(jiàn)大巫。

       那么，第一三共的ADC藥物到底有著什么樣的神奇魔力，能讓跨國(guó)大藥企心甘情愿重金押注？

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       靶點(diǎn)選擇的藝術(shù)

       火車跑得快，全靠車頭帶。對(duì)于ADC藥物來(lái)說(shuō)，這句話或許可以變?yōu)?，想要藥物賣得好，全靠靶點(diǎn)選的好。

       可以說(shuō)，選擇一個(gè)合適的靶點(diǎn)，是ADC藥物成功的第一大要素。這并不夸張，畢竟靶點(diǎn)的選擇很大程度決定了ADC適應(yīng)癥的選擇，以及藥物未來(lái)的潛在市場(chǎng)規(guī)模。

       第一三共深諳其道?？梢钥吹?，在第一三共對(duì)外授權(quán)的ADC藥物中，布局靶點(diǎn)所瞄準(zhǔn)的基本都是想象空間極大的適應(yīng)癥。

       拿默沙東看中的HER3 ADC藥物HER3-DXd來(lái)說(shuō)，這一靶點(diǎn)針對(duì)的便是肺癌和乳腺癌這兩大適應(yīng)癥。

       肺癌領(lǐng)域的想象空間不用多說(shuō)。作為全球主要癌種之一，在腫瘤領(lǐng)域一直有著“得肺癌者得天下的說(shuō)法”。目前，HER3-DXd在肺癌領(lǐng)域也展現(xiàn)出強(qiáng)勁的實(shí)力。

       在名為HERTHENA-Lung01的臨床試驗(yàn)中，對(duì)接受過(guò)EGFR-TKI和鉑類藥物化療治療的晚期EGFR突變NSCLC患者，使用5.6mg/kg HER3-DXd劑量組中，在中位研究持續(xù)時(shí)間為13.1個(gè)月時(shí)間里，患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為5.5個(gè)月，ORR為28.4%，PFS為5.5個(gè)月，OS為11.9個(gè)月。

       要知道，對(duì)于EGFR TKI治療后出現(xiàn)耐藥的患者而言，目前治療手段相當(dāng)有效，而HER3-DXd展示出的臨床效果，無(wú)疑為這部分患者帶來(lái)了一種新的治療方案。

       HER3-DXd針對(duì)的另一癌種乳腺癌則是全球第一大癌種，患者規(guī)模群體龐大，僅這一個(gè)癌種就能為HER3-DXd帶來(lái)巨大想象空間。第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201早已證實(shí)了這一點(diǎn)。

       默沙東看中的另一款B7-H3 ADC藥物I-DXd，瞄準(zhǔn)的則是SCLC患者。在肺癌中，SCLC占所有病例的15%，雖然這一規(guī)模不及NSCLC，但基于肺癌龐大的患者規(guī)模，這一適應(yīng)癥的患者群體也不在少數(shù)。

       更重要的是，一直以來(lái)SCLC患者都缺乏有效的治療藥物。即便是接受化療或PD-1/L1抑制劑治療的SCLC患者，也會(huì)在半年至一年后內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥情況，因此SCLC對(duì)于新藥開(kāi)發(fā)需求十分迫切。這也就意味著，能夠率先攻下這一領(lǐng)域的藥企，將會(huì)獲得豐厚的回報(bào)。

       這也是I-DXd的機(jī)會(huì)所在。在I/II期臨床試驗(yàn)中，I-DXd治療晚期轉(zhuǎn)移性SCLC患者的ORR為52.4%，mPFS為5.6個(gè)月，mOS為12.2個(gè)月。這一結(jié)果，也初步顯示出了I-DXd用于治療SCLC的臨床潛力。

       在靶點(diǎn)選擇之初就瞄準(zhǔn)具備廣闊想象空間的適應(yīng)癥，也給第一三共ADC產(chǎn)品的未來(lái)帶來(lái)了極大的想象空間。當(dāng)然，選擇大適應(yīng)癥并不難，難的是如何在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中，快速做出效果。

       / 02 /

       率先占據(jù)研發(fā)高地

       僅憑適應(yīng)癥想象空間這一點(diǎn)，并不足以讓默沙東心甘情愿重金押注。事實(shí)上，對(duì)于默沙東這樣的大藥企來(lái)說(shuō)，買買買的目標(biāo)其實(shí)很明確，要么沖著FIC藥物去，要么沖著確定性充足的產(chǎn)品去。而這兩點(diǎn)，第一三共都有。

       先來(lái)看第一三共ADC產(chǎn)品的創(chuàng)新性?？梢哉f(shuō)，默沙東從第一三共手中買到的這三款產(chǎn)品，都有著成為FIC藥物的潛力。

       在HER3這一靶點(diǎn)的布局上，第一三共的HER3-DXd藥物研發(fā)進(jìn)度處于全球第一。目前，全球尚無(wú)HER3藥物獲批上市。處于三期臨床的HER3藥物也僅有兩款，一款是百利藥業(yè)的HER3雙抗藥物，另一款便是第一三共的HER3 ADC藥物HER3-DXd。

       從進(jìn)度來(lái)看，HER3-DXd的研發(fā)更勝一籌。第一三共計(jì)劃于2024年3月之前向FDA遞交該藥物三線治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請(qǐng)。這也就意味著，HER3-DXd很有可能成為全球第一個(gè)上市的HER3 藥物。

       看起來(lái)，HER3-DXd研發(fā)的確定性高，并且還是一款FIC藥物，在這種雙重Buff的加持下，也難怪默沙東愿意豪擲千金了。

       HER3-DXd之外，默沙東買下的另外兩款A(yù)DC藥物，在研發(fā)進(jìn)度上也都處于全球前幾的位置。在I-DXd瞄準(zhǔn)的B7H3靶點(diǎn)上，全球尚無(wú)無(wú)靶向相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，僅有四款B7H3產(chǎn)品處于臨床Ⅱ期，包括MacroGenics的MGC018、第一三共的I-DXd、天境生物的依布妥組單抗和瀚森制藥的HS-20093。

       在另一款靶向CDH6的ADC藥物R-DXd上，第一三共的進(jìn)度同樣全球領(lǐng)先。海外，除了第一三共，布局CDH6靶點(diǎn)的僅有諾華；國(guó)內(nèi)，布局這一靶點(diǎn)的僅有昂闊生物和普眾生物。

       要知道，創(chuàng)新藥研發(fā)唯快不破。一款藥物的研發(fā)速度往往決定著藥企可以搶占的市場(chǎng)份額，關(guān)系到藥企能否實(shí)現(xiàn)成本和收益的平衡。在業(yè)內(nèi)，不少人的共識(shí)都是，同一個(gè)靶點(diǎn)如果不能做到前三，基本就失去了競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

       反觀第一三共的這些ADC，基本都有機(jī)會(huì)爭(zhēng)取前三的席位，也正因此，吸引了亟需補(bǔ)足ADC資產(chǎn)的默沙東。第一三共的這番操作再次展示了，搶占FIC藥物的意義。

       / 03 /

       獲得成功驗(yàn)證的平臺(tái)

       當(dāng)然，想要布局FIC產(chǎn)品必須要有實(shí)力。對(duì)于第一三共來(lái)說(shuō)，支撐其實(shí)力的底氣在于其ADC研發(fā)平臺(tái)。

       在過(guò)去十幾年時(shí)間里，第一三共通過(guò)對(duì)靶點(diǎn)選擇及連接子、細(xì)胞毒藥物的技術(shù)優(yōu)化等，打造了獨(dú)特的DXd-ADC技術(shù)平臺(tái)，這一平臺(tái)能夠打造精準(zhǔn)靶向、高效低毒的ADC藥物。

       不過(guò)，搭建一個(gè)平臺(tái)放在創(chuàng)新藥領(lǐng)域算不得什么稀罕事。而第一三共不一樣的點(diǎn)在于，其ADC平臺(tái)的確定性已經(jīng)得到了驗(yàn)證。

       目前，基于DXd-ADC平臺(tái)，第一三共已經(jīng)研發(fā)出了一款成功的HER2 ADC藥物DS-8201，這款藥物展示出對(duì)乳腺癌的超強(qiáng)殺傷作用，成功證明了DXd ADC平臺(tái)在多個(gè)靶點(diǎn)上的廣泛適用性，甚至重塑了整個(gè)ADC的未來(lái)空間。

       對(duì)于默沙東來(lái)說(shuō)，其愿意為第一三共處于臨床階段的三款A(yù)DC買單，某種程度上也是基于對(duì)第一三共DXd ADC平臺(tái)的信任，認(rèn)為在DS-8201身上出現(xiàn)的顛覆性效果，有可能會(huì)在其他靶點(diǎn)的ADC藥物上重現(xiàn)。

       回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，平臺(tái)型創(chuàng)新藥企也曾一度受到資本的狂熱追捧，背后的原因就在于，在大部分人看來(lái)平臺(tái)具有很強(qiáng)的延展性，藥企可以基于一個(gè)成功的平臺(tái)，通過(guò)靶點(diǎn)的更換將管線不斷鋪開(kāi)。

       然而，與第一三共不同的是，目前大部分國(guó)內(nèi)藥企的平臺(tái)尚未獲得市場(chǎng)的驗(yàn)證，而在此之前，藥企們已經(jīng)選擇了不斷鋪開(kāi)管線。

       在市場(chǎng)行情好的時(shí)候，這種做法也無(wú)可厚豐。但在生物制藥寒冬的大環(huán)境下，這種行為的危險(xiǎn)系數(shù)陡然升高。

       當(dāng)下，如同第一三共一般，先通過(guò)一種藥物的成功證明自身平臺(tái)的價(jià)值，在平臺(tái)價(jià)值獲得肯定后，再將平臺(tái)拓展至創(chuàng)新靶點(diǎn)，從而持續(xù)的推出新產(chǎn)品的策略，或許是更切實(shí)可行的。