補體系統(tǒng)是連接先天性和適應性免疫的橋梁，激活后參與機體的防御反應及免疫調節(jié)，包括增強抗體反應并具有免疫記憶，裂解外來細胞，清除免疫復合物和凋亡細胞等。但補體系統(tǒng)一旦失衡或過度激活會導致多種疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病以及神經退行性疾病等。
補體C3是血清中含量最高的補體成分，主要由肝細胞和巨噬細胞合成，通過活化和裂解參與補體經典激活途和旁路激活途徑，從而介導補體級聯(lián)反應。目前全球針對C3靶點僅批準一款藥物，即Pegcetacoplan。
第一款C3靶向藥前途不明
Pegcetacoplan是一種由13個氨基酸組成的環(huán)肽類藥物，能夠抑制C3轉化酶的形成，進而在源頭抑制補體通路。2020年10月，Sobi與Apellis就Pegcetacoplan達成合作。據協(xié)議，Sobi獲得該藥美國以外市場的商業(yè)權益，同時將向Apellis支付對價為2.5億美元預付款+9.15億美元里程碑金額+8000萬美元研發(fā)費用+銷售額兩位數(shù)的特許權使用費。
2021年5月，Pegcetacoplan被FDA批準用于治療成人陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(PNH)，用于治療初治陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者，以及先前接受C5抑制劑治療的PNH患者，商品名為Empaveli。2021年12月，該藥獲歐盟批準，用于治療接受C5抑制劑至少3個月后貧血的PNH成人患者，商品名為Aspaveli。2023年2月，該藥又被FDA批準用于治療繼發(fā)性干性年齡相關黃斑變性（AMD）及黃斑地理萎縮（GA）。
Pegcetacoplan是FDA批準的第一個用于治療PNH的C3靶向療法，同時也是全球第一款獲批治療黃斑地圖狀萎縮的藥物。值得一提的是，該藥成功入圍2023年初市場調研機構Evaluate Vantage預測的十大重磅新藥名單。然而，目前Pegcetacoplan的前景并不明朗，今年7月美國視網膜專家協(xié)會稱Syfovre具有罕見但嚴重的副作用。而且，受此消息影響，Apellis股價自7月14日起連跌五日，幾近腰斬。
此外，Pegcetacoplan新適應癥拓展也不順利。今年5月，Apellis/Sobi宣布將停止Pegcetacoplan針對肌萎縮側索硬化癥（ALS）適應癥的開發(fā)，原因是Pegcetacoplan在一項名為MERIDIAN的Ⅱ臨床研究中未能達到其主要終點及關鍵次要終點。
在研C3靶向藥研究進展
除了Pegcetacoplan，目前全球還有多款在研C3靶向藥，詳見下表。據藥渡數(shù)據庫，在研C3靶向藥大多處于臨床試驗階段，而且其藥物類型非常多元化，涉及多肽（如ZP 10068）、融合蛋白、siRNA（如ARO-C3）、雙抗（如LP-005）和化藥（如APL-1030）等。
具體品種上，ARO-C3、Compstatin 40等處于2期臨床試驗階段。
ARO-C3
ARO-C3是一款RNAi療法，通過與編碼C3蛋白的mRNA結合，抑制C3蛋白的表達。今年3月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布ARO-C3在1/2期臨床試驗中取得積極中期結果：ARO-C3導致血清中C3蛋白水平出現(xiàn)劑量依賴性降低，在檢驗的最高劑量平均降低88%。而且，ARO-C3還導致生物標志物AH50（替代補體通路溶血活性的生物標志物）的水平出現(xiàn)劑量依賴性降低，在檢驗的最高劑量平均降低91%。ARO-C3藥效持續(xù)時間久，支持每季度或更長間隔進行一次皮下注射。此外，ARO-C3安全性和耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒 性以及嚴重不良事件，或因為不良事件導致研究中斷。
Compstatin 40
Compstatin 40是一種新型合成環(huán)肽，其目的是在C3水平上集中抑制補體級聯(lián)，在猴子中該藥局部注射給藥被證實可逆轉預先存在的、自然發(fā)生的牙周炎。2021年3月，Amyndas Pharma公司宣布評估AMY-101治療牙周炎和牙齦炎的2期臨床試驗取得陽性頂線結果：與安慰劑相比，AMY-101在消除牙周炎癥方面具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著療效，并且安全性和耐受性良好。
NGM621
NGM621是一款人源化免疫球蛋白1（IgG1）單克隆抗體，旨在有效結合補體C3并長效抑制其活性。2022年10月，GM Bio宣布NGM621在一項2期臨床研究中失敗，未能達到地圖樣萎縮病變面積減少的主要終點。值得一提的是，NGM621是NGM Bio與默沙東戰(zhàn)略合作中發(fā)現(xiàn)的藥物。不過2022年12月，根據NGM向美國證券交易委員會提交的文件，默沙東已經放棄了NGM621。
LP-005
LP-005等處于1期臨床試驗階段。LP-005是天辰生物基于自主研發(fā)的iCibitorTM技術平臺開發(fā)的第一款補體雙功能抗體，作用于C3和C5，擬用于治療多種補體相關罕見病和常見病。今年6月，該藥在國內獲批臨床，用于治療成人PNH。
不過，C3靶向藥的研發(fā)并不順利。據悉，Apellis已放棄了APL-1030和APL-2006兩個項目，其中APL-1030是一種始創(chuàng)的腦活性C3抑制劑，用于治療神經系統(tǒng)疾病。APL-2006是一種雙特異性C3和血管內皮 生長因子（VEGF）抑制劑，用于治療GA和濕性老年性黃斑變性（AMD）。
總結
自2007年第一款補體藥物Soliris獲批以來，補體系統(tǒng)藥物研發(fā)越發(fā)火熱，越來越多的補體藥物靶點被發(fā)現(xiàn)。C3靶點整體上相較C5進展相對較慢，第一款上市藥物Pegcetacoplan進展也不順利，被發(fā)現(xiàn)存在嚴重副作用。此外，其他在研藥物進展除了ARO-C3似乎并未取得可喜進展。新藥研發(fā)大多九死一生，希望C3靶點布局企業(yè)不要經歷竹籃打水一場空。
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