近日，諾和諾德宣布，其“黃金大單品”司美格魯肽用于治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病的三期臨床FLOW（代號(hào)）由于療效優(yōu)異提前終止。
按原定計(jì)劃，F(xiàn)LOW自2019年正式啟動(dòng)入組，計(jì)劃在28個(gè)國(guó)家的418個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行，預(yù)計(jì)入組3524例腎病患者，計(jì)劃試驗(yàn)時(shí)間約5年。
換言之，按原計(jì)劃，順利的話是2024年完成入組，最快也要到2025年公布試驗(yàn)結(jié)果，現(xiàn)在預(yù)計(jì)揭盲的臨床數(shù)據(jù)在2024年上半年讀出，至少提前了一年。
FLOW臨床提前宣告成功，明顯超出了市場(chǎng)的預(yù)期，為司美格魯肽搶奪新一代“藥王”再添一把火。
新藥研發(fā)，歷來(lái)有九死一生之說(shuō)，由于臨床研發(fā)失敗而不得已終止試驗(yàn)的案例比比皆是。但是，因?yàn)榕R床試驗(yàn)結(jié)果太優(yōu)異而提前中止的卻是鳳毛麟角。
試驗(yàn)提前終止需要什么樣的條件？還有哪些藥物因療效優(yōu)異而停止臨床試驗(yàn)？
01
珠玉在前，瓦石難當(dāng)
新一代藥王“司美格魯肽”
司美格魯肽減肥適應(yīng)癥橫空出世，使得該藥逐漸走上醫(yī)藥舞臺(tái)中央。除了降糖、減肥適應(yīng)癥外，司美格魯肽正積極擴(kuò)展其他適應(yīng)癥，慢性腎病就是其中之一。
慢性腎臟?。–KD）是2型糖尿?。═2DM）常見的合并癥，由于CKD的發(fā)病時(shí)間大多很長(zhǎng)（10-20年），而且期間癥狀不明顯，臨床確診多見腎衰竭乃至終末期腎病，死亡率極高。
臨床上，慢性腎臟病的評(píng)價(jià)和檢測(cè)指標(biāo)主要有2個(gè)，尿白蛋白肌酐比（UACR）和腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。
UACR是評(píng)估慢性腎臟病患者蛋白尿的主要指標(biāo)，UACR越高，發(fā)生糖尿病、高血壓、外周血管病變的風(fēng)險(xiǎn)越高；eGFR則是腎小球?yàn)V過(guò)能力的客觀指標(biāo)，一旦eGFR值下降至15ml/min·1.73m2，則代表腎功能喪失，稱為腎衰竭期。
FLOW的主要終點(diǎn)包括eGFR持續(xù)降低幅度超過(guò)50%、至eGFR持續(xù)小于15ml/min/1.73m2的時(shí)間、至透析或腎移植的時(shí)間、因腎病或心血管疾病死亡率。
據(jù)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來(lái)源：期刊Clinical Kidney Journal），患者注射司美格魯肽12個(gè)月后，不僅血糖控制和體重水平都明顯改善，而且UACR水平大于300mg/g的患者（大量蛋白尿期病人）中，尿白蛋白水平下降超過(guò)50%，初步確定司美格魯肽顯著降低了T2D合并CKD患者達(dá)到腎臟符合結(jié)局（即腎衰竭、腎死亡）的發(fā)生率。
此外，諾和諾德已在全球開展了三百多項(xiàng)司美格魯肽的臨床，已基本鋪平了安全性的道路。
作為諾和諾德的業(yè)績(jī)動(dòng)力主要來(lái)源之一，司美格魯肽2023H1總銷售額已超過(guò)90億美元。
2022年，司美格魯肽全年銷售額為109億美元，隨著2型糖尿病、肥胖癥、慢性腎臟病的先后爆發(fā)，以及極具看頭的糖尿病眼病、NASH、阿爾茨海默病試驗(yàn)，2023年全年有望突破200億美元。
這款被減肥“耽誤”的“潛在藥王”，正在威壓著其他適應(yīng)癥領(lǐng)域的公司。
包括這一次，在FLOW臨床宣布提前終止后，兩大血透巨頭費(fèi)森尤斯和百特國(guó)際分別在盤后下跌了8.11%、3.56%。此前宣布GLP-1多靶點(diǎn)對(duì)NASH有較好效果的時(shí)候，國(guó)內(nèi)外眾多NASH公司的股價(jià)在短時(shí)間內(nèi)也打下了較大跌幅。
不由得感嘆，司美格魯肽，真的太強(qiáng)了！
02
BIC中的“戰(zhàn)斗機(jī)”，
盤點(diǎn)提前終止臨床試驗(yàn)的「司美格魯肽們」
試驗(yàn)提前終止需要什么樣的條件？這就要從臨床試藥堅(jiān)持的原則之一說(shuō)起，clinical equipoise，可以譯成臨床均勢(shì)或臨床平衡。
在開展臨床試驗(yàn)的時(shí)候，設(shè)計(jì)者對(duì)參予比對(duì)的兩種或多種療法，是不知道哪一個(gè)效果更好。
為了保證大家可能得到的益處和面臨的風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)會(huì)都是均等的，一般使用隨機(jī)方式把參與試驗(yàn)的病人分進(jìn)各個(gè)治療組，以便于反映了臨床研究中尊重、受益、和公正的三大原則。
因?yàn)榕R床均勢(shì)被打破而叫停的試驗(yàn)曾經(jīng)多次發(fā)生，但是大部分都不是什么好事，比如招募不到患者，效果不明顯，不良反應(yīng)過(guò)多，試驗(yàn)方資金不足等。
反過(guò)來(lái)說(shuō)，剩余的小概率事件，就是好事，也是所有人最希望看到的，即試驗(yàn)效果太好而提前終止。
為了盡量提高試驗(yàn)參與者的收益并減少風(fēng)險(xiǎn)，很多臨床試驗(yàn)會(huì)委托獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，當(dāng)委員會(huì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠給出結(jié)論的時(shí)候，試驗(yàn)就可以提前終止了。
因?yàn)閰⑴c比對(duì)療法的臨床均勢(shì)已經(jīng)被現(xiàn)有數(shù)據(jù)打破，繼續(xù)進(jìn)行的話，違反了臨床均勢(shì)假設(shè)，對(duì)新征招的以及繼續(xù)參與試驗(yàn)的病人來(lái)說(shuō)，被分配進(jìn)療效低的治療組的病人顯然面臨不公平的待遇。
近些年來(lái)，因?yàn)樵囼?yàn)效果太好而提前終止的案例不多，這里列舉代表性的。
除了這次火爆的司美格魯肽，今年9月底，阿貝拉昔單抗因出血明顯少于利伐沙班提前終止研究。
阿貝拉昔單抗是一種高度選擇性的全人源單克隆抗體，具有針對(duì)XI因子和XIa因子的雙重抑制作用。
2年前阿貝拉昔單抗預(yù)防深靜脈血栓的ANT-005 TKA研究發(fā)布在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，患者只需要術(shù)后注射一針便可有效預(yù)防深靜脈血栓且出血副作用很低。
今年9月，阿貝拉昔單抗獲得美國(guó)FDA的快速通道指定，可用于預(yù)防房顫患者卒中和全身性栓塞。
由于XI/XIa因子抑制劑-阿貝拉昔單抗顯著減少了出血并發(fā)癥，AZALEA-TIMI 71研究提前終止；對(duì)照組患者可以選擇從利伐沙班組轉(zhuǎn)換到阿貝拉昔單抗組。
另外一款則是心衰藥物Entresto。Entresto是血管緊張素II抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑AHU-377的復(fù)方組合。在PARADIGM-HF的三期臨床中，Entresto和標(biāo)準(zhǔn)療法依那普利比降低20%心臟病死亡率，實(shí)驗(yàn)被提前終止，成為20年來(lái)首 個(gè) 心衰新藥，而且目前不存在有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
03
小結(jié)
新藥研發(fā)有FIC、BIC、Me too、Me worse，而因試驗(yàn)效果太好而提前終止則是BIC中的“戰(zhàn)斗機(jī)”，可以說(shuō)是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的最高“殿堂”。
怎么樣才能成為新藥研發(fā)的“戰(zhàn)斗機(jī)”？除了必備的運(yùn)氣之外，更多的是從研究疾病和靶點(diǎn)開始做源頭創(chuàng)新的堅(jiān)持和努力。
堅(jiān)持源頭創(chuàng)新不是坐而論道，是要瞄準(zhǔn)真正臨床需求，填補(bǔ)臨床空白、突破性創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)、優(yōu)化治療方式、變革治療手段。這些都需要以上下游研發(fā)全鏈條實(shí)力和積累作為支持，才能開發(fā)出經(jīng)得起錘煉的產(chǎn)品。
希望有一天，國(guó)內(nèi)也擁有享譽(yù)全球的因試驗(yàn)效果太好而提前終止的重磅炸 彈管線。
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