自1922年發(fā)現(xiàn)胰島素，至今已有百年歷史，胰島素也歷經(jīng)了從動(dòng)物提取、人工合成、到長(zhǎng)效胰島素及口服胰島素的開(kāi)發(fā)，歷經(jīng)了一代又一代的發(fā)展與變革。
到目前為止，胰島素依舊需要每日注射，而每日給藥的方式增加了副作用發(fā)生概率，降低了患者用藥的順應(yīng)性。要想解決這個(gè)問(wèn)題，一方面是開(kāi)發(fā)口服的胰島素制劑，另一種辦法為研制一種更長(zhǎng)效的胰島素制劑，減少胰島素的用藥次數(shù)，這也是當(dāng)今胰島素研發(fā)的兩大主流方向。
口服胰島素方面，雖然至今還未有產(chǎn)品問(wèn)世，但是全球第一款口服GLP-1藥物司美格魯肽的成功問(wèn)世也為其注入了一劑強(qiáng)心針，相信未來(lái)口服胰島素也會(huì)實(shí)現(xiàn)至從零到一的突破。
那么當(dāng)前超長(zhǎng)效胰島素的研發(fā)進(jìn)展如何？據(jù)筆者調(diào)查，全球已有多款超長(zhǎng)效胰島素進(jìn)入臨床階段，最高已經(jīng)進(jìn)行至NDA申請(qǐng)階段，胰島素每周注射一次的時(shí)代或即將到來(lái)。
01
超長(zhǎng)效胰島素來(lái)襲，
誰(shuí)將成為全球第一款？
當(dāng)前進(jìn)展最快的藥物，當(dāng)屬諾和諾德的Icodec胰島素（依柯胰島素），該胰島素已于今年5月在我國(guó)遞交NDA申請(qǐng)，并且已獲受理。該胰島素經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，可顯著延長(zhǎng)半衰期，半衰期可達(dá)到196小時(shí)，若能成功上市，將可實(shí)現(xiàn)每周給藥一次。
依柯胰島素的NDA申請(qǐng)，主要依托于6項(xiàng)ONWARDS（1-6）臨床3期數(shù)據(jù)，其中ONWARDS（1-5）為關(guān)于2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)，ONWARDS6為關(guān)于1型糖尿病患者的試驗(yàn)。
下表1為該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過(guò)同對(duì)照組德谷胰島素或甘精胰島素的對(duì)比，在降低HbA1c方面不劣于已上市的一些胰島素，證明了Icodec胰島素的非劣效性。
表1 依柯胰島素ONWARDS（1-6）臨床數(shù)據(jù)
除有效性不劣于當(dāng)前已上市幾款胰島素外，安全性方面也良好，試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)明顯的低血糖發(fā)生頻率上的差異。
諾和諾德已于今年5月在中國(guó)以及美國(guó)等地遞交注冊(cè)申請(qǐng)，并且已獲受理，胰島素周制劑時(shí)代指日可待。
除諾和諾德的依柯胰島素外，禮來(lái)的LY-3209590胰島素周制劑也進(jìn)行到了臨床3期階段。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，LY-3209590是一種與Fc結(jié)構(gòu)域融合的重組基礎(chǔ)胰島素，適用于1型糖尿病和2型糖尿病。
臨床2期數(shù)據(jù)顯示，與德谷胰島素相比，服用LY-3209590的患者實(shí)現(xiàn)了類(lèi)似的長(zhǎng)期血糖控制。數(shù)據(jù)顯示，研究開(kāi)始時(shí)，研究參與者的平均HbA1c為8.1%，而在32周研究結(jié)束時(shí)，LY-3209590組的HbA1c平均降低了0.6%，德谷胰島素組的HbA1c平均降低了0.7%，LY-3209590表現(xiàn)出了非劣效性。
此外，每周注射一次的LY3209590表現(xiàn)出了更好的安全性，使用LY3209590或許將有助于降低低血糖發(fā)生率。
以上兩款進(jìn)口胰島素周制劑均進(jìn)入臨床3期及以上階段，國(guó)產(chǎn)藥物中進(jìn)展最快的胰島素周制劑當(dāng)屬甘李藥業(yè)的GZR4，目前已經(jīng)進(jìn)行至臨床2期階段。GZR4是中國(guó) 第一款由本土企業(yè)自主研發(fā)并獲得臨床批準(zhǔn)的超長(zhǎng)效胰島素周制劑，若是能成功上市，將為我國(guó)乃至全球糖尿病患者帶來(lái)革新性的治療選擇。
02
諾和諾德VS禮來(lái)，
誰(shuí)是慢性病領(lǐng)域之王？
根據(jù)諾和諾德2023年度H1報(bào)數(shù)據(jù)顯示，諾和諾德上半年銷(xiāo)售額為1077億丹麥克朗，其中糖尿病以及肥胖藥物的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)36%，銷(xiāo)售額達(dá)到990億丹麥克朗，占公司半年的銷(xiāo)售額90%以上，而其余領(lǐng)域管線的藥物總銷(xiāo)售額占不足10%。
下表1為諾和諾德當(dāng)前在研慢性病管線，已有多款藥物處于臨床3期階段，其中不乏一些重磅產(chǎn)品。
此外，諾和諾德近期也頻繁通過(guò)并購(gòu)來(lái)加強(qiáng)自身的慢性病管線（主要為減重），或?qū)⒊掷m(xù)在慢性病領(lǐng)域大放異彩。
表2 諾和諾德及禮來(lái)慢性病在研管線
作為老對(duì)手，慢性病領(lǐng)域也一直是禮來(lái)的布局重點(diǎn)。而近年來(lái)禮來(lái)與諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域及減重領(lǐng)域的博弈看點(diǎn)十足。
禮來(lái)更注重全面發(fā)展。2023年H1報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2023上半年禮來(lái)銷(xiāo)售額達(dá)152.72億美元，其中糖尿病領(lǐng)域藥物銷(xiāo)售額為92.01億美元，腫瘤學(xué)領(lǐng)域藥物銷(xiāo)售額為30.27億美元，免疫學(xué)領(lǐng)域藥物銷(xiāo)售額為17.06億美元，神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域藥物銷(xiāo)售額為7.477億美元，其他領(lǐng)域藥物銷(xiāo)售額為5.899億美元。由此可計(jì)算出糖尿病藥物銷(xiāo)售額約占禮來(lái)總銷(xiāo)售額的60%，雖不如諾和諾德占比，但該領(lǐng)域也是禮來(lái)的重點(diǎn)布局方向。
管線方面，禮來(lái)在研多款重磅產(chǎn)品齊頭并進(jìn)，胰島素周制劑、ANGPTL3 siRNA以及Donanemab等藥物均處于不同的階段。
03
小結(jié)
諾和諾德與禮來(lái)的較量還在持續(xù)，也正是因?yàn)檫@種共同進(jìn)步的精神，促進(jìn)了藥物研發(fā)水平的逐漸進(jìn)步，使得胰島素逐漸更新?lián)Q代、即將邁入每周注射一次的時(shí)代。雙方追求極 致的精神，也值得眾多藥企學(xué)習(xí)，也只有這樣才不會(huì)被時(shí)代所淘汰。
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