創(chuàng)新藥企的發(fā)展，總是要經(jīng)歷積年累月無窮無盡的失敗，突然間命運垂青，才會大有進(jìn)展，否則就有可能永恒的黑暗籠罩。

       這樣的節(jié)奏在其他任何領(lǐng)域都只會令人發(fā)瘋，但在創(chuàng)新藥領(lǐng)域卻是成長必經(jīng)的。也正因此，回看美國過去百年發(fā)展，從Biotech成長為Big pharma的藥企寥寥無幾。

       每一家完成躍遷的藥企，背后都有一些對難而正確的事的堅持。而能堅持下來的，最終都會慢慢活成Biopharma的樣子。福泰制藥就是其中的一家。

       與大部分Biotech一樣，在成立的前十幾年，福泰制藥的藥物研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)。從最開始的免疫抑制劑再到HIV，再到丙肝的抗病毒療法，福泰制藥經(jīng)過了20年的試錯，終于找到了囊性纖維化這片應(yīng)許之地。

       抓住囊性纖維化機會的福泰制藥瘋狂迭代產(chǎn)品，革自己的命，最后形成了一定的壟斷。如今，福泰制藥已經(jīng)是一家市值近千億美金的Biopharma。

       福泰制藥的成功，再次向我們展示了創(chuàng)新藥研發(fā)本質(zhì)：在一個細(xì)分領(lǐng)域深耕到極 致后，就能帶來巨大的財富。

       / 01 /

       二十年的失敗之路

       如果用一個詞語，來描述福泰制藥上市前三十年的境遇，“艱難”一詞或許頗為合適。

       因為和大部分Biotech一樣，如今市值近千億美元的福泰制藥，在成立后的十幾年時間里，一款創(chuàng)新藥也沒有研發(fā)出來。

       1989年，福泰制藥成立之初便立項的重點產(chǎn)品強力免疫抑制劑FK-506，在燒掉公司大部分融資之后，以失敗告終。

       直到1999年，經(jīng)歷十年的掙扎后，福泰制藥終于迎來首 個商業(yè)化的藥物，治療HIV的Agenerase。

       不過，對于福泰制藥來說，這首 款上市的藥物象征意義大于實際意義。

       因為，Agenerase已經(jīng)是市場上第五個上市的HIV蛋白酶抑制劑，并且還存在著難以吞咽的問題。在這樣的情況下，Agenerase注定無法帶給福泰制藥足夠的回報。

       雖然在2003年，福泰制藥推出了改進(jìn)版fosamprenavir，但依然無力拯救公司的持續(xù)虧損。在看清自己在HIV領(lǐng)域難以獲得成功后，2008年福泰把這兩款HIV藥物賣出，徹底退出HIV領(lǐng)域。

       轉(zhuǎn)眼來到2011年，這一年，福泰制藥治療慢性丙肝的替拉瑞韋，于上市首年銷售額超過5億美金，遠(yuǎn)超過市場預(yù)期。福泰制藥也因為這款藥物，首次實現(xiàn)了盈利。

       本以為公司命運能夠就此出現(xiàn)驚天逆轉(zhuǎn)，但沒想到造化弄人。2013年，吉利德推出了一款丙肝神藥 Sovaldi，能夠徹底治愈丙肝。

       隨著這一強勁對手的出現(xiàn)，福泰制藥的盈利希望戛然而止。福泰制藥不得不在2014年黯然離開乙肝領(lǐng)域。

       / 02 /

       來自囊性纖維化領(lǐng)域的機會

       辛辛苦苦二十年，一朝回到解放前，毫無疑問福泰制藥是不幸的。但與當(dāng)時大部分Biotech相比，福泰制藥又是幸運的。

       在乙肝領(lǐng)域失敗后，福泰制藥在另一個領(lǐng)域獲得空前的成功，那就是囊性纖維化領(lǐng)域。

       囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳病，由囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變引發(fā)，現(xiàn)在已知該基因約有2000種突變。這一疾病會導(dǎo)致粘液在患者的肺部聚集，造成感染和肺部損傷。過去，囊性纖維化的治療以控制癥狀為主，大部分患有這種疾病的人壽命只有40年，幾乎是一種絕癥。

       而當(dāng)時，囊性纖維化患者群體并不大，美國大約僅有三萬患者，與此同時治療藥物研發(fā)難度又很大，所以幾乎沒有藥企愿意深耕這一領(lǐng)域。即便如今成功的福泰制藥，在囊性纖維化上的成就，也屬于無心插柳柳成蔭。

       將時間拉回到2001年5月，彼時福泰制藥以5.92億美元的價格收購了即將倒閉的Aurora。希望加強其開發(fā)和銷售新的高通量篩選(HTS)的實力。

       在收購?fù)瓿珊螅Ｌ┲扑幇l(fā)現(xiàn)了這家公司有遺留資產(chǎn)需要處理，其中就包括Aurora和囊性纖維化基金會的合作。

       本來，福泰制藥對這一遺留項目沒有抱太大的期望，但因為囊性纖維化基金會的資助資金無需任何未來回報，是一種成本較低的融資形式，所以這一項目還是被保留了下來。

       命運的齒輪，自此開始轉(zhuǎn)動。

       2008年，福泰制藥的囊性纖維化團(tuán)隊研發(fā)的增效劑Kalydeco，在臨床試驗中期數(shù)據(jù)顯示，用藥2周后和安慰劑相比，最高劑量的患者肺功能改善了10%。

       隨著這一積極數(shù)據(jù)的出爐，福泰制藥開始重視起來這一項目，囊性纖維化藥物研發(fā)開始提速。到了2011年，福泰制藥公布Kalydeco的積極臨床III期數(shù)據(jù)，在2012年1月底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)這款藥物上市。

       憑借著年費用31萬美元的高昂定價，2013年Kalydeco的銷售額就達(dá)到了3.71億美元。福泰制藥的苦日子，總算是熬到頭了。

       / 03 /

       一條難以跨越的護(hù)城河

       福泰制藥是囊性纖維化治療領(lǐng)域的拓荒者，也是顛覆者。

       首 個治療藥物Kalydeco的成功，將福泰制藥帶到了成功的方向上。其注意到囊性纖維化領(lǐng)域的巨大市場，并開始加大投入，以期待獲得更大的回報。

       Kalydeco屬于CFTR強化劑，能夠打開細(xì)胞表面損壞的CFTR通道大門，但對于CFTR蛋白損壞嚴(yán)重、甚至都不能到達(dá)細(xì)胞表面的病人，僅有CFTR強化劑無法發(fā)揮作用。當(dāng)時Kalydeco針對的是g551d突變的患者，這只能幫助6%的美國囊性纖維化患者。而福泰制藥的目標(biāo)是，覆蓋更多的囊性纖維化患者。

       為此，公司后續(xù)又成功開發(fā)出CFTR矯正劑。2015年，Orkambi獲批上市，2018年Symdeko獲批上市，2019年Trikafta獲批上市。CFTR矯正劑可以重新折疊變異的CFTR蛋白并使之能夠轉(zhuǎn)運到細(xì)胞表面。

       CFTR強化劑和CFTR矯正劑組成二聯(lián)療法以及三聯(lián)療法，使得福泰制藥的囊性纖維化藥物覆蓋患者的比例從5%提升至90%，同時療效也得到提升。

       一項包含超過16000名美國患者的真實世界研究顯示，通過Trikafta治療能夠降低87%的肺移植風(fēng)險、減少77%的肺部惡化情況、降低74%的死亡風(fēng)險。

       通過不斷迭代產(chǎn)品，福泰制藥已經(jīng)在囊性纖維化病領(lǐng)域占據(jù)了一定的統(tǒng)治地位。

       如今，囊性纖維化疾病患者的預(yù)期壽命不斷增長，這一疾病已經(jīng)從當(dāng)初的絕癥慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性疾病，也成為了福泰制藥的搖錢樹。

       作為囊性纖維化的唯一玩家，2022年，上述4款囊性纖維化藥物，為其貢獻(xiàn)了89.31億美元收入。

       如今，福泰制藥市值接近千億，躋身全球三十大藥企排行榜，是為數(shù)不多，從Biotech成功跨越成Bio pharma的美國藥企。

       / 04 /

       自我革命造就的千億帝國

       看到這里，你可能會有疑問，囊性纖維化這么大的市場，難道就沒有其他藥企來與福泰制藥競爭嗎？當(dāng)然有。

       艾伯維對囊性纖維化市場一直虎視眈眈，并開啟了三藥聯(lián)用治療囊性纖維化的臨床試驗。一度，艾伯維都被視為福泰制藥的一大威脅。

       不過，遺憾的是，艾伯維針對囊性纖維化布局的產(chǎn)品，接連出現(xiàn)失敗，為此艾伯維不得不終止了所有囊性纖維化的臨床試驗。

       艾伯維的失敗，也凸顯出囊性纖維化領(lǐng)域的研發(fā)并不容易。而福泰制藥通過一次次藥物迭代，不僅在產(chǎn)品層面鑄造了護(hù)城河，還在技術(shù)層面留下了深厚的積累。

       憑借著這些優(yōu)勢，盡管已經(jīng)覆蓋了90%的患者，福泰制藥還在囊性纖維化領(lǐng)域努力迭代。

       目前，福泰制藥正在與Moderna合作開發(fā)VX-522，這是一種囊性纖維化的mRNA療法，旨在通過使肺部細(xì)胞產(chǎn)生功能性CFTR蛋白，這能為囊性纖維化患者帶來變革性的益處，甚至從源頭上治療這種疾病。

       由此不難看出，福泰制藥這一千億Biopharma的養(yǎng)成秘訣，可以概括為一句話：在被別人顛覆前，先顛覆自己。

       在過去的幾十年間，福泰制藥與大部分大藥企不同，它的管線并沒有太豐富，目前絕大多數(shù)管線都設(shè)定在罕見病領(lǐng)域上，比如抗胰蛋白酶缺乏癥、血紅蛋白病、介導(dǎo)性腎病、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥等。當(dāng)然，它最為重要的管線依然集中在囊性纖維化領(lǐng)域。

       在囊性纖維化領(lǐng)域，福泰制藥不等被競爭對手顛覆，便通過新的產(chǎn)品線去顛覆自己的已有產(chǎn)品線，以保證更多更具競爭力的產(chǎn)品不斷脫穎而出，最終實現(xiàn)自己在行業(yè)內(nèi)遙遙領(lǐng)先的產(chǎn)品代際優(yōu)勢。

       這種“顛覆性迭代能力”，也是它能夠從Biotech跨越為Biopharma，坐穩(wěn)千億市值的關(guān)鍵。

       事實上，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，顛覆與被顛覆的劇情不斷發(fā)生。第三代ADC藥物顛覆第二代ADC藥物的生命，第三代EGFR顛覆第二代EGFR的生命......

       這也提醒了每家藥企，無論在大航海時代你們將創(chuàng)造什么，真正需要做的是，全力以赴奔跑。

       因為，你往往無法知道自己正處在哪一種情況，只有保持奔跑、不斷顛覆自己，才能最大 程度避免被別人顛覆的悲劇。