化療作為目前治療癌癥最重要的手段之一，但可能引起的毒副作用很多，而骨髓抑制性毒性在其中比較常見。中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化療最嚴重的血液學毒性。減少化療相關中性粒細胞減少癥的發(fā)生，是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本。
因此，“升白藥”對癌癥患者的治療非常重要，經過升級迭代，舊戰(zhàn)場已非常成熟，新戰(zhàn)場正在急速擴容。
國產迭代表現不俗
中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，可嚴重影響化療藥物相對劑量強度與既定周期，導致化療藥物劑量降低或治療延遲，最終難以達到預期療效；其嚴重程度、持續(xù)時間與感染，甚至死亡風險直接相關，可能導致嚴重感染等并發(fā)癥，甚至死亡的發(fā)生。
為此，各版本專家共識和用藥指南都指出，預防或治療中性粒細胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，并強調了重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治腫瘤放化療引起的中性粒細胞減少癥的有效藥物。
CSF俗稱“升白藥”，隨著研究和技術工藝改進，已經進行了三次迭代。
第一代G-CSF為短效型產品，全球首 個中性粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是非格司亭，由美國安進公司研發(fā)。它的研發(fā)起始于1985年，當時研究者從人膀胱癌細胞株中純化和精制得到G-CSF，由大腸桿菌表達，含有175個氨基酸，無糖基化修飾的非格司亭在人體半衰期為3.5小時，于1991年獲得美國FDA批準上市。
另一個是由日本Chugai Pharmaceutical開發(fā)的重組rhG-CSF產品來格司亭，1993年在歐洲獲準上市。來格司亭是在哺乳動物細胞CHO產生的重組蛋白，含有174個氨基酸，并具有糖基化修飾，在人體半衰期約為3小時。通常在化療后24小時后注射，每天一次。
第二代G-CSF為長效型產品，首 個長效性G-CSF培非格司亭也由美國安進公司率先研發(fā)，于2002年獲得美國FDA批準上市，每個化療周期注射一次。培非格司亭是在非格司亭的蛋白分子的N-端進行了聚乙二醇化修飾（20 kD-PEG）。修飾后的培非格司亭半衰期從非格司亭的3.5小時增加到15~80小時，方便了病人的臨床使用。
第三代G-CSF為長效和強效型產品，艾貝格司亭α目前被市場認為是全球首 個第三代G-CSF，由億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物自主研發(fā)。由于G-CSF受體的激活必須通過G-CSF配體的雙分子聚合過程，聚乙二醇化修飾后的G-CSF和G-CSF受體的親合力降低，同時第一代和第二代重組人G-CSF都是G-CSF單分子?；诖?，億一生物開發(fā)了艾貝格司亭α重組人粒細胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（rhG-CSF-Fc），其含有兩個G-CSF分子，即G-CSF二聚體，從空間結構上更容易形成G-CSF配體-受體二聚體復合物。
據悉，艾貝格司亭α是目前唯一一款與短效原研藥“非格司亭”和長效原研藥“培非格司亭”同時進行大樣本量頭對頭研究的G-CSF藥物，根據艾貝格司亭α在中國、歐洲及美國分別開展的三項III期臨床試驗結果顯示，在一些具有臨床意義的指標上，艾貝格司亭α臨床療效優(yōu)于原研短效G-CSF（非格司亭）和長效G-CSF（培非格司亭Neulasta）。
在中國完成的關鍵性III期臨床試驗中，接受艾貝格司亭α治療的病人在4個化療周期的中性粒細胞最低值高于原研非格司亭對照組，組間差異有統計學意義。同時，第3化療周期4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率、3級和4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對照組，組間差異有統計學意義。
第二代G-CSF采用聚乙二醇修飾技術的長效藥物具有一定的局限性，主要體現在兩個方面：一是聚乙二醇修飾技術主要是通過將有效成分包裹在內部，使得整體分子量變大，無法透過細胞膜或通過尿液排出，進而可長時間停留在血液中。但外層的包裹可能會影響核心有效成分與骨髓中影響中性粒細胞分化的受體結合，這使得體外研究中長效藥物的活性要低于短效藥物，因此如果想要達到同樣的療效就需使用更大的劑量；二是一些患者在長期使用聚乙二醇修飾的藥物后，體內可能會產生一種抗體，導致再次用藥時可能產生過敏反應，此外還可能出現骨骼及骨骼肌的疼痛，這些都會體現為最終報告的較高的不良反應率。
艾貝格司亭α作為第三代長效rhG-CSF，基于Fc融合蛋白技術，在達到較大分子量、延長療效的同時也很好的避免了不良反應的發(fā)生。
作為First-in-class的第三代長效G-CSF，艾貝格司亭α的市場前景十分令人期待。但是在競爭者不斷涌出的當下，一場激烈的廝殺在所難免。
百億市場戰(zhàn)國時代
國內市場中，根據藥渡數據，中國已上市的升白藥類藥物（包括中藥制劑、小分子化藥等）總市場規(guī)模大約為100億元，其中長效G-CSF產品銷售額64.79億元，短效G-CSF銷售額23.04億元。
短效G-CSF市場中，我國首 個上市產品為日本協和麒麟進口產品，后陸續(xù)被30余家國內藥企仿制，目前競爭較為充分。參與企業(yè)主要有齊魯制藥、長春高新，九源基因、特寶生物、雙鷺藥業(yè)等。
其中，根據藥渡數據，2022年，齊魯制藥占據最大市場份額，銷售額7.29億元，市占率32.54%；特寶生物、九源基因和雙鷺藥業(yè)分列二、三、四位，市占率分別為9.34%、8.98%和8.40%。日本協和麒麟退居第五位，市占率7.36%。
長效G-CSF市場，增速迅猛，市場份額由2014年的1%增長至2022年的64%。
2011年，由石藥百克研發(fā)的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液（商品名：津優(yōu)力）獲批，是我國第一個擁有自主知識產權的長效重組人粒細胞刺激因子注射液。此后，2015年，齊魯制藥的新瑞白獲批上市，恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司于2018年獲批。
截至目前，國內長效G-CSF已有7款，新時代藥業(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：申力達）于2021年5月獲批；上文提到的億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α于2023年5月獲批；特寶生物的拓培非格司亭（商品名：珮金）于2023年6月獲批；最新獲批的是雙鷺藥業(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：久立），于2023年9月獲批。
這其中，特寶生物的拓培非格司亭為1類新藥，采用了40kD Y型分支聚乙二醇（PEG）分子對重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）進行修飾，并通過選擇性修飾和制備工藝，以N端氨基酸和第17位賴氨酸（K17）作為主要修飾位點，在藥物半衰期、有效血藥濃度的穩(wěn)定性和降低藥物使用劑量和不良反應發(fā)生風險上具有一定優(yōu)勢。
相較于已上市長效產品，YPEG-G-CSF半衰期獲得進一步延長，通過適當降低了腎臟對藥物的濾過作用及適當延長藥物半衰期，希望達到在保證療效前提下，較大幅度降低藥物劑量，在降低使用藥品產生的不良反應和降低藥品生產成本方面可能具有一定的競爭優(yōu)勢。
市場競爭格局中，根據藥渡數據，2022年，國內長效G-CSF呈現三足鼎立模式，其中石藥百克銷售額25.99億元，市占率40.12%；齊魯制藥銷售額22.78億元，市占率35.16%；恒瑞醫(yī)藥銷售額15.53億元，市占率23.96%。新時代藥業(yè)面對這些巨無霸似乎無能為力，市占率僅0.76%。
結語
在研項目方面，目前國內還有多家藥企布局長效G-CSF，包括九源基因、泰康生物、科興制藥等。可以說，往后的G-CSF越發(fā)的熱鬧，而熱鬧之后，可能面臨集采的風險。但不管怎樣，我們高興看到國內的G-CSF沒有多少外資的身影。競爭激烈之下，患者是最大受益者，這才是醫(yī)藥研發(fā)最重要的意義所在。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。
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