斷貨現(xiàn)象，基本每年都會(huì)在奧司他韋的市場(chǎng)演繹一次，由羅氏原研的奧司他韋在1999年上市的首 個(gè)年度就創(chuàng)下了27億美元的銷售額，直至今天，奧司他韋依然矗立在治療流感的“神壇”。

       盡管迫于國(guó)際社會(huì)壓力，羅氏在2005年有條件開放奧司他韋藥物專利，但此后十來(lái)年，奧司他韋仍為其帶來(lái)豐厚回報(bào)，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，僅2011年至2021年，奧司他韋為羅氏貢獻(xiàn)59.65億美元銷售額，而國(guó)內(nèi)東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)也靠國(guó)產(chǎn)化奧司他韋，成為今天營(yíng)收達(dá)37.45億元（2022年）的大型藥企，據(jù)其2023半年報(bào)顯示，奧司他韋銷售額為28.81億元，占總營(yíng)收的89.8%。

       讓人感到遺憾的是，奧司他韋合成開發(fā)的源頭來(lái)自八角茴香，我們自己的“金子”在他人手里發(fā)了光。

       “神藥”爭(zhēng)奪戰(zhàn)

       國(guó)產(chǎn)仿制的喜與悲

       仿制藥雖缺乏創(chuàng)新，但“不管白貓黑貓，能抓老鼠就是好貓”，據(jù)藥監(jiān)局查詢顯示，國(guó)產(chǎn)仿制奧司他韋藥品批文已有45個(gè)，涉及藥企27家，值得一提的是，東陽(yáng)光還獲批了奧司他韋原料藥，流感“神藥”從源頭到成品，都已“回歸”到八角茴香的原產(chǎn)地。

       在眾多國(guó)產(chǎn)仿制藥的圍堵下，“神藥”早已基本被國(guó)產(chǎn)替代，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，2022年國(guó)內(nèi)奧司他韋總銷售額為25.09億元，羅氏為2.86億元，僅占市場(chǎng)份額的11.41%，值得一提的是，國(guó)內(nèi)奧司他韋市場(chǎng)銷售情況還有另一個(gè)大變化，就是由之前的一家獨(dú)大變?yōu)槎帱c(diǎn)開花，2020年還是東陽(yáng)光和羅氏兩分天下的格局，到了2022年，博瑞制藥、石藥歐意和科倫藥業(yè)已擠進(jìn)1.46%的市場(chǎng)份額，這一變化還將繼續(xù)延伸，因?yàn)閾?jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，2023年Q1生產(chǎn)銷售奧司他韋的藥企已達(dá)12家。

       對(duì)奧司他韋的仿制，國(guó)產(chǎn)完全替代指日可待。然而，在流感創(chuàng)新藥的又一次國(guó)產(chǎn)化中，國(guó)內(nèi)藥企雖較為迅速，但被“盯”上了。

       2018年獲批上市的Xofluza，是近20年來(lái)全球首 款獲批的全新機(jī)制抗流感藥，由羅氏與鹽野義合作研發(fā)。2021年4月在國(guó)內(nèi)獲批，用于治療12周歲及以上急性無(wú)并發(fā)癥的流感患者，2023年3月又獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療既往健康的成人和5歲及以上兒童單純性甲型和乙型流感患者。

       Xofluza是一款創(chuàng)新的帽狀結(jié)構(gòu)依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑，在服用療程上相比奧司他韋優(yōu)勢(shì)明顯，全程只需一次口服，就能在24小時(shí)左右停止病毒排毒，縮短傳染期并快速緩解發(fā)熱及全身酸痛等流感癥狀。

       根據(jù)合作協(xié)議，羅氏享有Xofluza除日本及中國(guó)臺(tái)灣以外地區(qū)的全球權(quán)利，羅氏對(duì)Xofluza能夠繼任流感“神藥”寄予厚望，而Xofluza也未讓羅氏失望，據(jù)羅氏2023Q1財(cái)報(bào)顯示，展望2023年主要增長(zhǎng)動(dòng)力強(qiáng)勁的產(chǎn)品中，Xofluza超過500%。

       Xofluza替代奧司他韋成為新流感“神藥”的潛力不僅來(lái)自療程的優(yōu)勢(shì)，還有年齡下限的再拓展，以及預(yù)防性用藥的潛力，據(jù)羅氏2023Q1財(cái)報(bào)顯示，羅氏對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品的項(xiàng)目提交計(jì)劃中，Xofluza在2024年有2項(xiàng)在列，其中包括1歲內(nèi)兒童的流感治療，而奧司他韋適用于1歲及以上兒童和成人。

       就在羅氏“放棄”奧司他韋，全力“轉(zhuǎn)戰(zhàn)”新藥Xofluza之時(shí)，2022年10月，石藥歐意的仿制藥瑪巴洛沙韋片獲批，成為Xofluza的國(guó)產(chǎn)首仿，羅氏緊跟著就在官微發(fā)布《針對(duì)石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司瑪巴洛沙韋片仿制藥獲批事宜的聲明》，據(jù)中國(guó)上市藥品專利信息登記平臺(tái)查詢顯示，羅氏在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)了4項(xiàng)瑪巴洛沙韋的專利。

       石藥歐意雖獲得了瑪巴洛沙韋片的批件，但生產(chǎn)銷售的“大門”還暫時(shí)被關(guān)閉著，之前的“神藥”奧司他韋，之后的新藥Xofluza，難道在流感的藥品研發(fā)上，國(guó)產(chǎn)就永遠(yuǎn)只能跟著進(jìn)口藥后面無(wú)休止的仿制嗎？

       國(guó)產(chǎn)新藥獲批在即

       挑戰(zhàn)進(jìn)口有多大把握

       近日，先聲藥業(yè)發(fā)布公告稱，與安諦康達(dá)成合作協(xié)議，獲得ADC189在中國(guó)治療流感適應(yīng)癥的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

       ADC189是由安諦康自主研發(fā)，雖與瑪巴洛沙韋作用機(jī)制相同，但相比瑪巴洛沙韋具有口服吸收不受食物影響、更高安全劑量等優(yōu)勢(shì)，best-in-class特征明顯，1期臨床數(shù)據(jù)顯示，單劑量口服一次，目標(biāo)劑量下受試者血藥濃度7天內(nèi)高于乙型流感病毒的EC90，14天內(nèi)高于甲型流感病毒的EC90，且所有劑量組沒有發(fā)現(xiàn)1例藥物相關(guān)的2級(jí)及以上的AE。

       目前，ADC189正在進(jìn)行治療流感的3期臨床試驗(yàn)，此時(shí)，先聲藥業(yè)與安諦康達(dá)成ADC189的中國(guó)獨(dú)家商業(yè)化合作協(xié)議，也更加提高了ADC189獲批上市的確定性，那么國(guó)產(chǎn)新藥還有沒有機(jī)會(huì)與進(jìn)口藥一較高下？

       Xofluza雖早在2021年就在國(guó)內(nèi)獲批，但據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，2022年銷售額為0.33億元，而羅氏的奧司他韋在國(guó)內(nèi)2022的銷售額就有2.86億元，進(jìn)口新藥的銷售額僅為“東家”老藥的11.54%，主要原因在于國(guó)產(chǎn)奧司他韋對(duì)流感市場(chǎng)的擠占。

       雖然Xofluza在2023Q1放量增長(zhǎng)，達(dá)到了0.56億元，但這主要是Xofluza納入醫(yī)保目錄后降價(jià)帶來(lái)的延后性銷量增長(zhǎng)，在進(jìn)入2021版醫(yī)保目錄前，瑪巴洛沙韋（20mgx2片/盒）價(jià)格為498元，進(jìn)入醫(yī)保后價(jià)格為222.36元。但值得注意的是，2023年3月獲批用于治療既往健康的成人和5歲及以上兒童單純性甲型和乙型流感患者的適應(yīng)癥，會(huì)讓Xofluza在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)持續(xù)放量，國(guó)產(chǎn)新藥要想與之抗衡，能有多少勝算？

       Xofluza相比奧司他韋，雖然具有療程優(yōu)勢(shì)，但服用成本遠(yuǎn)高于奧司他韋，Xofluza的推薦單次服用量為，體重在40 kg-80 kg時(shí)40 mg，體重≥80kg時(shí)80mg，單次服用成本為222元/444元，而奧司他韋最大服用劑量為每日兩次75mg，據(jù)阿里健康大藥房查詢顯示，原研藥奧司他韋將囊（75mg）每粒低至23.5元，按最大劑量足療程服用成本為235元，而國(guó)產(chǎn)奧司他韋價(jià)格僅為原研藥的一半，甚至更低，且兒童由于體重輕，服用量更低。

       疊加Xofluza用于治療5歲以下兒童流感適應(yīng)癥還未獲批，以及奧司他韋有流感預(yù)防優(yōu)勢(shì)，短期內(nèi)，Xofluza依然會(huì)被奧司他韋壓制，ADC189若能趕在Xofluza反壓制前獲批上市，憑借本土制藥的成本控制優(yōu)勢(shì)，以及best-in-class的特征，仍可與Xofluza一爭(zhēng)高下。

       值得一提的是，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)查詢顯示，國(guó)產(chǎn)口服流感創(chuàng)新藥，還有多款在研，其中征祥醫(yī)藥的ZX-7101A、太景生物的TG-1000、眾生藥業(yè)的ZSP1273 、銀杏樹藥業(yè)的GP681都已處于3期臨床試驗(yàn)階段，其中GP681還在樹蘭（杭州）醫(yī)院開展包括5歲以上兒童在內(nèi)的3期臨床研究。

       盡管在之前八角茴香的流感“金飯碗”開發(fā)上，國(guó)產(chǎn)藥企錯(cuò)失良機(jī)，“神藥”花落進(jìn)口，之后的流感“神藥”再創(chuàng)新時(shí)，又慢人一步，但在流感“神藥”的換屆上，進(jìn)口新藥欲再?gòu)?fù)制奧司他韋的“神藥”之路，面臨著國(guó)產(chǎn)奧司他韋和創(chuàng)新藥的雙重夾擊，成功率并不算高，國(guó)內(nèi)藥企唯有與時(shí)間賽跑，方可勝出。