現(xiàn)階段，國內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域出現(xiàn)了“分化”。

       在醫(yī)藥各細(xì)分市場中，單抗類藥物仍是主流，但PD-1單抗已極度內(nèi)卷，而且預(yù)計未來幾年P(guān)D-1單抗的生物類似藥們還將陸續(xù)登場。

       與此同時，雙抗、ADC等正處于快速發(fā)展階段，市場份額在不斷擴大，未來仍有較大增長潛力。

       以雙抗為例。截至目前，全球已有12款雙抗藥物獲批上市（其中有1款于2017年退市），康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗是其中唯一的國產(chǎn)雙抗藥物。

       盡管當(dāng)前市場競爭格局相對緩和，但雙抗江湖也并非平靜如水。

       尤其是，以康方生物、康寧杰瑞制藥和信達(dá)生物等國內(nèi)新興創(chuàng)新藥企的臨床進(jìn)度位于國內(nèi)前列，且管線豐富度相比跨國藥企有較強競爭力，正在雙抗江湖掀起一波浪潮。

       1.康方生物

       摘得首 款國產(chǎn)雙抗，達(dá)成50億美元BD交易

       康方生物，無疑是雙抗領(lǐng)域的“領(lǐng)頭羊”。

       2022年6月29日，康方的卡度尼利單抗（AK104，開坦尼）獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，成為首 個獲批上市的國產(chǎn)雙抗，也是全球首 款PD-1/CTLA-4雙抗。

       卡度尼利的獲批，不僅填補了中國晚期宮頸癌免疫藥物治療的空白，還憑借靚麗的銷售數(shù)據(jù)，再次激發(fā)了國產(chǎn)藥企研發(fā)雙抗藥物的熱情。

       上市僅半年，卡度尼利就憑借單藥治療二/三線宮頸癌這一小適應(yīng)癥，并在未進(jìn)醫(yī)保的情況下，實現(xiàn)銷售額達(dá)到5.46億元。而且，2023年上半年的銷量仍繼續(xù)上揚，并帶動康方實現(xiàn)業(yè)績爆發(fā)。

       此前，康方生物發(fā)布了正面盈利預(yù)告，受益于依沃西（PD-1/VEGF雙抗）和卡度尼利單抗的臨床和商業(yè)化加速，預(yù)期2023年上半年將錄得利潤約23億元，實現(xiàn)首次盈利。

       目前，卡度尼利單抗還在高效推進(jìn)一線治療宮頸癌、一線胃癌、肝癌等大適應(yīng)癥的注冊性/III期臨床研究，潛在患者人群巨大，極具爆發(fā)潛力，其中1L宮頸癌和胃癌臨床試驗已經(jīng)入組完成。

       單抗看靶點，雙抗看平臺?？ǘ饶崂麊慰谷〉玫某删?，要歸功于康方生物自研的一體化開發(fā)平臺（ACE平臺）和專有技術(shù)（Tetrabody技術(shù)）的支持。

       目前，康方已經(jīng)基于專有技術(shù)成功開發(fā)了6個雙抗藥物，包括卡度尼利、依沃西單抗（AK112）和全球首 個且唯一在研的TIGIT/TGF-β雙靶點抗體融合蛋白新藥AK130等。

       依沃西單抗無疑是康方的下一個殺手锏，但走的是出海路線（license-out）。

       2022年，康方以高達(dá)50億美元的交易總金額將依沃西的海外權(quán)益授予美國Summit Therapeutics公司，刷新了國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海紀(jì)錄。

       敢于開展頭對頭試驗的Biotech，都不是善茬?？捣竭€啟動了3項，其中就包括卡度尼利單抗聯(lián)用化療頭對頭替雷利珠單抗聯(lián)用化療一線治療PD-L1陰性NSCLC，而AK112正在國內(nèi)分別開展針對百濟(jì)神州的替雷利珠單抗和K藥的兩項PD-1頭對頭臨床試驗。

       綜上可見，康方生物在雙抗領(lǐng)域的確很能打。

       2.康寧杰瑞制藥

       雙抗之路布滿荊棘，但也并未折戟

       在雙抗領(lǐng)域，康寧杰瑞制藥和康方生物的關(guān)系，或許就像空調(diào)界的格力和美的。

       但不同的是，康寧杰瑞的“運氣”似乎差了點，至今仍未有雙抗產(chǎn)品獲批上市，而且研發(fā)之路充滿了坎坷。

       恩沃利單抗（KN035，恩維達(dá)?）是康寧杰瑞首 個也是目前唯一的商業(yè)化產(chǎn)品，為全球首 款皮下注射PD-L1抗體藥物，具備差異化和先發(fā)優(yōu)勢，銷售策略采用了外部合作的方式。

       據(jù)2023年中報顯示，康寧杰瑞實現(xiàn)收入約1.36億元，同比增長154.75%，期內(nèi)虧損3986.2萬元，同比收窄72.94%，其中銷售KN035產(chǎn)品予四川思路康瑞藥業(yè)所得收入為7150萬元，2022年同期為2720萬元；特許權(quán)使用費收入為4550萬元，2022年同期為2540萬元。

       從研發(fā)進(jìn)度看，目前康寧杰瑞已有兩款雙抗藥物即將邁入商業(yè)化階段，包括PD-L1/CTLA-4雙抗KN046和HER2雙抗KN026。

       不過，KN046的研發(fā)并不順利。

       今年5月，由于OS（總生存期）未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，KN046-301用于晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗未能成功揭盲，意味著新藥上市申請或?qū)⑼七t，引致康寧杰瑞股價5天跌了40%。

       另外，根據(jù)公告披露，考慮到招募合資格患者進(jìn)行臨床試驗存在困難，康寧杰瑞已暫停KN046胸腺癌適應(yīng)癥的進(jìn)一步臨床開發(fā)，此特定適應(yīng)癥的病例相對有限。

       基于此，市場對KN046的期望落在了胰腺癌適應(yīng)癥上。這也是關(guān)乎公司未來發(fā)展和市值能否提升的核心，不容有失。

       胰腺癌是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的“癌中之王”，其中約90%的胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），致死率高，臨床上缺少有效的治療手段。目前，其他PD-1/L1單抗治療胰腺癌臨床試驗基本全部失敗，國產(chǎn)的PD-1/L1單抗或者雙抗也并未布局胰腺癌，存在巨大的醫(yī)療缺口和市場前景。

       KN046是為數(shù)不多在推進(jìn)胰腺癌一線III期臨床試驗的IO產(chǎn)品，一旦臨床成功，有望驗證成為BIC產(chǎn)品，甚至沖擊胰腺癌FIC。根據(jù)II期KN046-IST-04研究結(jié)果顯示，31例初治患者的ORR為45.2%，疾病控制率（DCR）為93.5%。

       KN026是康寧杰瑞采用Fc異二聚體平臺技術(shù)（CRIB）開發(fā)的HER2雙抗，表現(xiàn)出高效低毒的特點，目前正在進(jìn)行包括乳腺癌和胃癌等適應(yīng)癥的臨床試驗。

       根據(jù)KN026聯(lián)合多西他賽治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床研究（共入組57例女性患者），經(jīng)確認(rèn)的ORR為76.4%，中位DoR為24.0個月，DCR為100%。中位無進(jìn)展生存期的隨訪時間為16.6個月，中位PFS為25.4個月且尚未成熟。

       另外，根據(jù)臨床研究結(jié)果顯示，KN026胃癌單藥療效優(yōu)于上一代HER2 ADC且安全性優(yōu)于Enhertu，正在推進(jìn)胃癌二線III期臨床。

       至少從現(xiàn)階段來看，康寧杰瑞尚未在雙抗領(lǐng)域折戟，但要想證明其研發(fā)實力、突破公司營收的天花板，還真得努力加把勁。

       3.信達(dá)生物

       布局差異化“全球新”雙抗

       信達(dá)生物是國內(nèi)首批由Biotech成功轉(zhuǎn)型為Biopharma的企業(yè)，也是站在國內(nèi)雙抗領(lǐng)域潮頭的企業(yè)之一。

       8月23日，信達(dá)生物公布了2023年上半年業(yè)績：實現(xiàn)總收入27.02億元，同比增長20.6%，期內(nèi)虧損為1.39億元，同比大幅收窄約85.4%；產(chǎn)品收入24.58億元，同比增加20.4%，二季度增長加速，產(chǎn)品收入同比增長超35%。

       研發(fā)端方面，上半年研發(fā)投入達(dá)到8.26億元，目前擁有8個管線在上市申請（NDA）或關(guān)鍵臨床，約20個管線進(jìn)入臨床研究。

       就雙抗而言，信達(dá)的戰(zhàn)略為差異化“全球新”雙抗，在腫瘤領(lǐng)域已有5款雙抗進(jìn)入臨床階段，分別為IBI323（LAG3/PD-L1）、IBI322（PD-L1/CD47）、IBI363（PD-1/IL-2）、IBI389（CLDN18.2/CD3）、IBI334（EGFR/B7H3）。

       具體而言，IBI363是潛在同類始創(chuàng)PD-1/IL-2雙抗融合蛋白，目前正在澳洲和中國進(jìn)行治療晚期實體瘤患者的I期MRCT，并觀察到初步的療效和安全性；IBI334計劃于2023年下半年進(jìn)入首次人體臨床研究；IBI323已處于Ib期臨床研究。

       其中，IBI363具有與PD-1更強的結(jié)合能力，但同時保留CD25活性，以最大化療效。IBI363將腫瘤轉(zhuǎn)熱的同時，PD-1抗體又增強了T細(xì)胞功能，可從機制上改善IO治療效果，包括PD-1/PD-L1耐藥及“冷腫瘤”。

       IBI323是同時靶向PD-L1和LAG-3的2+2對稱型的雙抗，存在兩大優(yōu)勢：一方面，可以同時抑制LAG-3和PD-L1介導(dǎo)的兩個抑制性信號通路，具有比單靶點更強且更持久的T細(xì)胞活化潛力；另一方面，通過雙抗的橋接作用，可以將表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞與表達(dá)LAG-3的T細(xì)胞拉近，從而形成穩(wěn)定的TCR：MHC免疫突觸，進(jìn)一步激活T細(xì)胞。

       因此，與聯(lián)合用藥相比，IBI323為患者提供了給藥更便捷且成本更低的治療方案，從作用機制上也具雙重優(yōu)勢。

       另外，IBI389正在開展治療CLDN18.2陽性實體瘤患者的1期臨床研究；IBI-334屬于潛在始創(chuàng)EGFR/B7H3雙抗，已于2023年7月提交了IND申請，并計劃之后在澳大利亞和中國開展晚期實體瘤患者的1期臨床研究。

       不難看出，信達(dá)生物的雙抗布局戰(zhàn)略走的是差異化路線。這種做法的優(yōu)勢就在于，既能避免直接與競爭對手進(jìn)行競爭，也降低了市場風(fēng)險和競爭壓力。

       不過，目前上述在研雙抗尚處于臨床早期階段，能否最終成藥尚待后期數(shù)據(jù)讀出。

       4.結(jié)語

       當(dāng)然，除了康方生物、康寧杰瑞制藥和信達(dá)生物以外，國內(nèi)還有不少新興的創(chuàng)新藥企業(yè)搶灘布局雙抗管線，其中不乏百濟(jì)神州、榮昌生物、康諾亞等。

       除此以外，雙抗江湖還匯聚著恒瑞醫(yī)藥、中國生物醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等尋求創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的實力傳統(tǒng)藥企。

       可以預(yù)見，一場激烈的雙抗競速賽正在打響。