非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是近年來行業(yè)公認(rèn)的待解決疾病，擁有廣泛的患病人群和醫(yī)藥市場需求。

       據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2025年全球NASH藥物市場將＞100億美元，并于2030年＞300億美元。當(dāng)前，已有數(shù)百個藥物進(jìn)入到臨床開發(fā)，但尚未有品種獲FDA批準(zhǔn)。

       在挺進(jìn)NDA和臨床III期的品種當(dāng)中，筆者對熱門品種進(jìn)行重點(diǎn)信息梳理，以最快、最直觀的展現(xiàn)NASH領(lǐng)域的重點(diǎn)品種特點(diǎn)。

       01

       “意難平”的奧貝膽酸

       奧貝膽酸是Intercept Pharmaceuticals Inc開發(fā)的一款FXR激動劑，最早于2016年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為膽汁性肝硬化，后于EMEA批準(zhǔn)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療。

       對于NASH適應(yīng)癥的開發(fā)，奧貝膽酸在該領(lǐng)域處于第一梯隊(duì)。早在2015年，該品種就在適應(yīng)癥NASH肝纖維化方面獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，且是第一個在NASH領(lǐng)域進(jìn)入到臨床III期的品種，并進(jìn)展到美國FDA方面的注冊申請。但遺憾的是，在今年上半年，開發(fā)公司Intercept官宣FDA再次拒絕該品種的注冊申請，并在回復(fù)函中提到“在NASH中重新提交的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的長期臨床結(jié)果”，多次負(fù)面結(jié)果的疊加也導(dǎo)致了奧貝膽酸在NASH領(lǐng)域的階段性研究暫停。

       進(jìn)一步從數(shù)據(jù)來看，早期REGENERATE公開的數(shù)據(jù)顯示：治療18個月時，奧貝膽酸高劑量組中23%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善≥1級且NASH無惡化，而安慰劑組僅達(dá)到12%，但高劑量組瘙癢發(fā)生率高達(dá)51%，而安慰劑組僅為19%；同時奧貝膽酸會導(dǎo)致LDL-C升高，以及存在潛在的心血管風(fēng)險。二次中期數(shù)據(jù)分析顯示，高劑量組有22.4%患者的纖維化改善≥1級且NASH無惡化，安慰劑組為9.6%，但高劑量組瘙癢發(fā)生率55%，安慰劑組為24%。

       02

       瑞司美替羅挺進(jìn)NDA

       行業(yè)關(guān)注度較高的THRβ激動劑瑞司美替羅（Resmetirom），已于2023年7月開展了注冊申請工作，是目前最 具潛力獲FDA批準(zhǔn)的NASH品種。

       瑞司美替羅的開發(fā)公司為Madrigal，最初由羅氏開發(fā)，并于2016年開展相關(guān)的NASH研究，2019年于多個國家開展III期臨床，并主推NASH。2023年上半年，該品種獲FDA突破性療法認(rèn)定，2023年7月進(jìn)行注冊申請，適應(yīng)癥為“非酒精性脂肪性肝炎伴肝纖維化”，且當(dāng)前已納入優(yōu)先審評。

       為了推進(jìn)該品種在NASH適應(yīng)癥的突破，Madrigal已經(jīng)開展4個III期臨床，以證明該品種的安全有效。2023年11月，Madrigal公開了MAESTRO-NASH的部分試驗(yàn)結(jié)果：給藥100mg瑞司美替羅，約70%患者存在≥30%的MRI-PDFF，而≥30%MRI-PDFF與NASH的緩解（96%的患者）和纖維化的改善（88%的患者）關(guān)聯(lián)度極高。該組MRI-PDFF總體中位降低率為52%。另，該品種耐受性方面，主要為輕度和短暫性腹瀉以及輕度惡心。

       03

       “火出圈”的司美格魯肽

       Semaglutide，憑借在GLP-1領(lǐng)域的大放異彩，已經(jīng)成為整個藥物研發(fā)領(lǐng)域的全明星品種，熱度不亞于曾經(jīng)的O藥、K藥，臨床主要用于治療2型糖尿病和肥胖。

       2020年12月，司美格魯肽在NASH領(lǐng)域的藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，且相繼于多個國家和地區(qū)啟動臨床（包括中國）。2023年3月，還啟動了相關(guān)非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化的臨床工作。

       II期臨床NN9931-4296（NCT02970942）研究結(jié)果：Semaglutide（0.1mg、0.2mg、0.4mg）VS安慰劑組，72周NASH病理消退且肝纖維化未進(jìn)展的患者比例為40%、36%、59%vs17%，達(dá)主要終點(diǎn)。PS：受試人群為NASH合并肝纖維化（F 1-3期）。

       另，司美格魯肽還啟動了與FXR激動劑cilofexor/ACC抑制劑firsocostat聯(lián)用的工作，結(jié)果顯示：司美格魯肽單藥組觀察到NASH和肝纖維化的改善，聯(lián)合組進(jìn)一步提升療效；且無論是單藥組還是聯(lián)合用藥組均表現(xiàn)了較好的耐受性。

       在中國，NASH方面的臨床試驗(yàn)為CTR20211818，題目為“Semaglutide對非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎受試者的影響”，主要終點(diǎn)為“脂肪性肝炎緩解且肝纖維化無惡化（是/否）-72周”、“肝纖維化改善且脂肪性肝炎無惡化（是/否）-72周”和“至首例肝臟相關(guān)臨床事件的時間（復(fù)合終點(diǎn)）-240周”。

       04

       Lanifibranor，正大天晴重倉開發(fā)

       PPAR激動劑家族，是NASH藥物開發(fā)的重要組成，當(dāng)前國內(nèi)外關(guān)注度較高的應(yīng)為Lanifibranor，以開發(fā)NASH適應(yīng)癥為首要方向。該品種的原研公司為Inventiva，后正大天晴藥業(yè)參與到該品種的開發(fā)當(dāng)中，當(dāng)前已進(jìn)入到臨床III期，且分別于美國、中國獲得突破性療法認(rèn)定。

       該品種II期臨床數(shù)據(jù)顯示：受試者為伴有肝脂肪變性和中重度壞死性炎癥且無肝硬化的NASH患者，給藥lanifibranor 1200mg，試驗(yàn)組脂肪變性活動性纖維化（SAF）活動度評分至少降低2分且肝纖維化不惡化的患者比例顯著高于安慰劑組。另，受試者為伴2型糖尿病患者，給藥lanifibranor 800mg，試驗(yàn)組肝臟脂肪含量相比安慰劑組顯著下降。試驗(yàn)期間，lanifibranor的安全性顯示胃腸道事件的發(fā)生率增加（如腹瀉和惡心），以及外周水腫。

       國內(nèi)，Lanifibranor共登記兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別為“評價Lanifibranor單次和多次給藥的藥代動力學(xué)特征和安全性（CTR20233135）”和“評價lanifibranor治療無肝硬化、伴2期（F2）/3期（F3）肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效性和安全性（CTR20232876）”。

       其中，CTR20232876為一項(xiàng)III期臨床，目的為“旨在評價lanifibranor在NASH伴肝纖維化成人受試者中的作用。主要隊(duì)列兩個周期的主要目的是：雙盲安慰劑對照（DBPC）期（A部分）評估與安慰劑相比，lanifibranor在NASH緩解同時經(jīng)肝組織學(xué)評估纖維化改善方面的效果。雙盲試驗(yàn)藥擴(kuò)展（ATE）治療期（B部分）評估DBPC期后lanifibranor的安全性。”

       05

       試驗(yàn)設(shè)計&終點(diǎn)選擇，

       是機(jī)會也是挑戰(zhàn)！

       近年來，NASH藥物開發(fā)的大環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了重大變化，特別要關(guān)注監(jiān)管方的動向。2021年1月，F(xiàn)DA提出了這類藥物獲批的另一種途徑，即申辦方需要進(jìn)行2項(xiàng)III期試驗(yàn)，一項(xiàng)是在高危NASH人群中使用肝臟組織學(xué)作為替代終點(diǎn)，另一項(xiàng)是在代償性肝硬化人群中使用主要不良事件作為終點(diǎn)，來共同證明有效性和安全性，基于此將可能獲得對伴有F2-F4纖維化NASH的完全批準(zhǔn)。因此，一些申辦方開始嘗試并更改臨床計劃及終點(diǎn)設(shè)定。

       而我國，2019年CDE發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，并明確重點(diǎn)指標(biāo)評價“有效性評價終點(diǎn)包括臨床結(jié)局終點(diǎn)和肝組織學(xué)替代終點(diǎn)，以及血清生化檢查、影像學(xué)檢查等其他探索性終點(diǎn)”。

       另，對于確證臨床獲益的試驗(yàn)，鑒于組織學(xué)改善的替代終點(diǎn)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未確立，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)確證臨床結(jié)局的獲益。推薦以下復(fù)合終點(diǎn)：出現(xiàn)失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦?。?、肝移植、MELD評分≥15、肝細(xì)胞癌、全因死亡。對于NASH無肝硬化的患者，還包括進(jìn)展至肝硬化。

       06

       小結(jié)

       總體來看，當(dāng)前最 具潛力的當(dāng)屬THRβ激動劑Resmetirom，但GLP-1司美格魯肽和正大天晴押寶的Lanifibranor同樣值得期待，其他靶點(diǎn)如FGF21、ACC、CCR2/5自然也少不了該領(lǐng)域研發(fā)人員的持續(xù)關(guān)注，尤其是藥物聯(lián)用方面。

       另，從NASH適應(yīng)癥多年的藥物研發(fā)來看，臨床試驗(yàn)設(shè)計、終點(diǎn)選擇、評價標(biāo)準(zhǔn)等，如何科學(xué)、客觀、有力的證明藥物安全有效，需要申辦方深度思考，以從源頭避免出現(xiàn)意難平。