2023年12月1日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（ESMO Asia）上公布了IBI351（KRAS G12C抑制劑）單藥治療肺癌及結(jié)直腸癌的兩項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)更新。其中IBI351單藥治療肺癌的新藥上市申請(qǐng)受理并獲優(yōu)先審評(píng)后，II期注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)首次公布，并入選大會(huì)重磅研究摘要（LBA，Late-breaking Abstract）。本次大會(huì)于新加坡當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月1日-3日召開。
特異性KRAS G12C抑制劑IBI351單藥治療攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者：II 期注冊(cè)臨床研究初步數(shù)據(jù)結(jié)果
摘要編號(hào)：LBA12
IBI351（GFH925）是一種特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C 抑制劑。本次報(bào)道的數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)在既往至少一線系統(tǒng)治療失敗的攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC受試者中開展的單臂II期注冊(cè)臨床研究（NCT05005234）。
截至2023年6月13日，共有116例NSCLC受試者納入分析。
IBI351顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性。獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)（IRRC）評(píng)估的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）達(dá)46.6% (95%CI: 37.2-56.0)，達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)；疾病控制率（DCR）達(dá)90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.3個(gè)月，出現(xiàn)腫瘤緩解的受試者，53.7%（29/54）仍在治療中。中位無進(jìn)展生存期（PFS）8.3個(gè)月（95%CI: 5.6-10.4），中位生存期（OS）尚未達(dá)到。
IBI351總體耐受性良好。截至數(shù)據(jù)分析日，共有90.5%（105/116）的受試者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE），大部分為1-2級(jí)，最常見的TRAEs為貧血、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、乏力和蛋白尿。40.5%的受試者發(fā)生3級(jí)及以上TRAEs。
本研究主要研究者，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授表示："KRAS作為最早被發(fā)現(xiàn)的癌基因之一，曾經(jīng)的‘不可成藥'靶點(diǎn)已成為目前研發(fā)的熱門方向，雖海外已有FDA獲批的KRAS G12C靶向藥物，中國尚無相關(guān)藥物獲批上市。IBI351 是中國首 個(gè)NDA獲受理的KRAS G12C抑制劑，作為一種特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C抑制劑，單藥在至少一線系統(tǒng)治療失敗的攜帶KRAS G12C 突變晚期肺癌的關(guān)鍵注冊(cè)研究中展示出了優(yōu)異的療效和良好的安全性。我們期待該藥物早日獲批，讓更多KRAS G12C 突變的晚期后線肺癌患者獲益。"
IBI351單藥治療在攜帶KRAS G12C突變的晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者中的安全性和有效性：來自兩項(xiàng)臨床I期研究的匯總分析更新
摘要編號(hào)：106P
IBI351（GFH925）是一種特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C 抑制劑。本次報(bào)道的數(shù)據(jù)是基于兩項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究的匯總結(jié)果的數(shù)據(jù)更新（NCT05005234, NCT05497336）。
截至2023年６月1３日，共有56例晚期CRC受試者納入分析（其中700mg QD劑量組3例， 450mg BID劑量組4例，600mg BID劑量組48例，750mg BID劑量組1例）。研究結(jié)果顯示：
600mg BID劑量組中共有48例受試者接受了至少一次腫瘤評(píng)估，確認(rèn)的ORR為45.8%，DCR為89.6%。中位DoR尚未達(dá)到，6個(gè)月DoR率65.5%。中位PFS 7.6個(gè)月。中位OS尚未達(dá)到，6個(gè)月OS率91.1%。
600mg BID劑量組中共有27例受試者既往接受了2線及以上的系統(tǒng)性治療。確認(rèn)的ORR為63.0%，DCR為88.9%。
安全性方面，截至數(shù)據(jù)分析日，總體耐受性良好。共有94.6%的受試者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（TRAEs），大部分為1-2級(jí)，最常見的TRAE為貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血膽紅素升高、瘙癢、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。約23.2%的受試者發(fā)生3級(jí)TRAEs，無4級(jí)和5級(jí)的TRAEs以及導(dǎo)致治療終止的TRAEs發(fā)生。
本研究主要研究者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛教授表示："KRAS G12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后差，生存期短，現(xiàn)有治療手段有限療效欠佳，目前尚無針對(duì)該靶點(diǎn)該適應(yīng)癥的藥物獲批，臨床存在迫切需求。IBI351是一種特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C抑制劑。IBI351單藥在KRAS G12C 突變的晚期結(jié)直腸癌中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的療效，值得關(guān)注。我們期待該研究有更多的積極持續(xù)的結(jié)果更新。"
信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級(jí)副總裁周輝博士表示："我們很高興能夠在今年ESMO Asia大會(huì)上分享IBI351的最新臨床開發(fā)進(jìn)展?；谠谧?cè)臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)的突出療效和良好的安全性，近日IBI351作為中國首 個(gè)KRAS G12C抑制劑成功遞交NDA獲得NMPA受理并納入優(yōu)先審評(píng)。我們將繼續(xù)探索IBI351單藥療法和組合療法在肺癌、結(jié)直腸癌等高發(fā)癌種領(lǐng)域的進(jìn)一步開發(fā)，充分發(fā)揮該創(chuàng)新靶向藥物的臨床價(jià)值，造福更多的腫瘤患者。"
關(guān)于IBI351（KRAS G12C抑制劑）
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。
作為一款高效口服新分子實(shí)體化合物，IBI351通過共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測(cè)試，也顯示了IBI351對(duì)于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。
2021年9月信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥宣布達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴獲得IBI351（勁方研發(fā)代號(hào)：GFH925）在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
IBI351分別于2023年1月和2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期NSCLC患者和至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期CRC患者。2023年11月，IBI351的新藥上市申請(qǐng)（NDA）被CDE正式受理并納入優(yōu)先審評(píng)程序，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。
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