你肯定失眠過，或為考試的焦慮，或為工作的煩惱，或為生活的瑣碎，那種輾轉(zhuǎn)反側(cè)難以入眠的感覺足以讓人抓狂。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國人的睡眠時間越來越短，失眠的人越來越多。更值得注意的是，越來越多的失眠患者，為了尋求安穩(wěn)的睡眠，正在加速尋求通過藥物進行治療。但市場上現(xiàn)有的各類失眠癥藥物都存在不良反應(yīng)和藥物依賴等問題，已到了急需更新?lián)Q代的時候。

       然而，面對這樣一個廣闊的市場，布局者卻不多，研發(fā)進展也久未見成效，以至于當(dāng)一款失眠癥創(chuàng)新藥獲批時，便能引起廣泛關(guān)注。

       16年來首突破

       近日，國家藥監(jiān)局批準了1類創(chuàng)新藥地達西尼的上市申請，用于失眠患者的短期治療。

       地達西尼（EVT201）是一種（GABA）A受體的部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，選擇性作用于(GABA)A受體α1亞型，既能對受體產(chǎn)生激活作用并迅速抑制神經(jīng)系統(tǒng)，又能避免過度激活受體而產(chǎn)生深度抑制，引發(fā)神經(jīng)副作用。

       一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究顯示，與安慰劑相比，EVT201分組劑量1.5mg和2.5mg分別增加總睡眠時間（TST）33.1分鐘和45分鐘，分別減少入睡后的覺醒（WASO）16.7和25.7分鐘，分別減少持續(xù)睡眠的潛伏期（LPS）17分鐘和20.7分鐘，并分別減少覺醒次數(shù)1.2次和2.6次，研究結(jié)果均顯著有效。兩種劑量均改善了睡眠質(zhì)量，早晨自測嗜睡與安慰劑沒有差異，耐受性良好，沒有報告嚴重或意外的不良事件。

       并且，與唑 吡坦、扎來 普隆和三 唑侖等短效失眠癥藥物（平均半衰期1-3小時）最優(yōu)劑量相比，地達西尼消除半衰期（3-4小時）更長，從而維持睡眠的作用時間更久；而對比右佐匹 克隆、替馬 西泮等中效失眠癥藥物（平均半衰期6小時及以上），地達西尼產(chǎn)生殘留效應(yīng)的可能性更小。

       地達西尼最早由Roche研發(fā)，隨后Evotec獲得全球獨占權(quán)并將其開發(fā)用于治療失眠癥，于2008年在國外完成I、II期臨床。2010年京新藥業(yè)與Evotec簽署協(xié)議，獲得地達西尼在中國的獨家專利許可和開發(fā)權(quán)。

       地達西尼的出現(xiàn)，一舉打破了中國失眠癥藥物賽道長達16年的沉寂，有望率先搶占失眠創(chuàng)新藥增量市場。

       迭代空間巨大

       隨著生活節(jié)奏加快和社會壓力增大，越來越多的人精神長期處于高度緊張狀態(tài)，睡眠問題日益嚴重?！?022中國國民健康睡眠白皮書》顯示，近四分之三的受訪者表示曾有睡眠困擾，入睡困難成頭號問題。其中，在備受睡眠困擾的人中，有33.1%為入睡難，25.8%為易醒，23.5%為失眠，21.8%為打鼾，20.5%為多夢。

       調(diào)查顯示，青少年人群當(dāng)中，有超六成的青少年用睡眠時間來玩手機、打游戲和追劇，僅有27%的青少年壓縮睡眠時間來寫作業(yè)、學(xué)習(xí)；25-60歲之間的人群，隨著年齡增加，平均睡眠時長逐漸減少，睡眠時長超過6小時的占比也逐步降低，生活壓力為失眠的主要因素；老年人群中，有42%的老年人入睡時長超過半小時，失眠率高達21%，影響睡眠的首要因素為健康問題。

       根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2017-2021年中國失眠癥患者由2.5億人增加到2.8億人，4年復(fù)合增長率為2.9%，約占中國總?cè)丝诘?/5；預(yù)計到2030年，患者人數(shù)將增加至3.3億。

       基于此，科學(xué)家們研發(fā)了各種類型的鎮(zhèn)靜催眠 藥，主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)穩(wěn)定情緒或促進和維持生理睡眠，目前已經(jīng)經(jīng)歷了四代更迭。

       第一代藥物主要包括巴 比妥酸合成物和苯巴 比妥，這類藥物鎮(zhèn)靜催眠效果不明顯，且服用者易產(chǎn)生依賴性和抗藥性，已逐漸被淘汰。

       第二代藥物為苯二氮卓類（BZDs），主要代表為地 西泮，相比第一代藥物，苯二氮卓類治療安全指數(shù)高，但長期服用仍會形成藥物依賴，因此以唑批坦和扎來 普隆為首的第三代非苯二氮卓類（NBZDs）藥物在安全性上有所提高，久服并無依賴性，極大的提升患者睡眠質(zhì)量。

       第四代藥物以食欲素受體（Orexin）為代表，目前已有Suvorexant（2014年）、Lemborexant（2019年）和Daridorexant（2022年）問世，其他靶點目前仍處于臨床試驗階段中。第四代食欲素靶向藥物具有全新作用機制，藥物安全性更高。

       在國內(nèi)，目前國內(nèi)仍處于第二代（BZDs）藥物向第三代（NBZDs）過渡階段，相較于歐美第四代藥物的用藥格局仍有差距。

       臨床使用量占比較大的失眠癥藥物包括咪達 唑侖、佐匹 克隆、唑 吡坦等，這些品種在國內(nèi)上市時間均超過20年，并有多家仿制藥上市。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，咪達 唑侖在國內(nèi)銷售8.93億元，同比增長5.96%；唑 吡坦銷售3.66億元，增長19.47%；艾司 唑侖銷售3.51億元，增長21.74%；佐匹 克隆銷售3.34億元，增長20.64%等。相關(guān)精神類藥物銷售在新冠疫情結(jié)束后得以解禁，失眠癥藥物在過去的一年都取得不錯的銷售成績。

       根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，2017-2021年，中國失眠藥物市場由102.8億元增加至122.8億元，年復(fù)合增長率為4.5%。由于中國已有16年無失眠創(chuàng)新藥上市帶動發(fā)展，市場規(guī)模保持較低水平，整個失眠藥物市場始終處于需求未被完全滿足的狀態(tài)，未來隨著新藥上市將激發(fā)市場潛力，有望帶動整體市場規(guī)模的爬升。預(yù)計到2025年市場規(guī)?？蛇_到151.2億元，2030年將達到211.9億元。

       值得關(guān)注的是，雖然失眠藥物市場中仿制藥眾多競爭激烈，但布局創(chuàng)新藥的藥企卻十分稀少，未來迭代的空間巨大。

       一片藍海

       對失眠癥藥物來說，不良反應(yīng)是研究人員竭力改善的重大問題。

       一方面，焦慮癥、失眠癥致病原因相當(dāng)復(fù)雜，致病原因可能涉及遺傳因素、生理因素及心理因素等多個方面，如果研究人員不能充分理解各類致病原因，就很難根據(jù)具體病因研發(fā)出針對性藥物；另一方面，目前臨床應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠 藥都是直接作用于中樞神經(jīng)，而一旦中樞神經(jīng)習(xí)慣了藥物刺激后，容易產(chǎn)生依賴性，一旦斷藥或減藥，可能發(fā)生戒斷綜合征，因此很難做到完全避免副作用。

       因此，目前關(guān)于失眠癥藥物研發(fā)均是以克服依賴性為主要方向。

       褪黑素已經(jīng)成為“網(wǎng)紅”級助眠產(chǎn)品，在購物網(wǎng)站上某些品牌的月銷量甚至可達5萬以上。

       褪黑素又名美拉酮寧、抑黑素、松果腺素，化學(xué)名稱為N-乙?；?5-甲氧基色胺，是由哺乳動物和人類的松果體產(chǎn)生的一種胺類激素。1958年美國耶魯大學(xué)皮膚病專家Aaron Lerner等首次從牛松果體中分離得到該物質(zhì)，并證明了其生物活性。由于它能夠使一種產(chǎn)生黑色素的細胞顏色變淺，因此被命名為褪黑素。

       根據(jù)較早之前的關(guān)于褪黑素與睡眠質(zhì)量的研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，褪黑素可使入睡時間平均縮短7.06分鐘，總睡眠時間平均增加8.25分鐘，并對睡眠質(zhì)量有一定改善作用。但事實上，褪黑素改善睡眠的臨床證據(jù)依然不足。

       而且有醫(yī)生指出，長期大量服用褪黑素類保健品可能會對人體的免疫系統(tǒng)和生育系統(tǒng)產(chǎn)生影響。因此，對于處在生育期的成年男性與成年女性而言，不能長期大量服用褪黑素。

       雷美替胺首 個應(yīng)用于臨床治療失眠的褪黑素受體激動劑，用于治療以入睡困難為特征的失眠癥，最早于2005年在美國上市，目前原研藥在中國未上市，但申報雷美替胺仿制藥臨床的企業(yè)達到26家，其中正大天晴的雷美替胺仿制藥上市申請已于2022年遞交，有望沖擊國內(nèi)首仿。

       但是在主流應(yīng)用上，美國是把褪黑素作為膳食補充劑使用，而加拿大、英國、法國、意大利、愛爾蘭等絕大多數(shù)國家和地區(qū)對褪黑素的使用持謹慎態(tài)度。在我國，褪黑素則僅被批準應(yīng)用于保健品中。

       食欲素也叫下丘腦泌素，是下丘腦分泌的一類激素。早在1998年，兩組研究人員分別獨立發(fā)現(xiàn)了食欲素體系，該體系能顯著調(diào)節(jié)受試對象的進食行為，影響食欲。

       該體系包括兩個G蛋白偶聯(lián)受體：食欲素-1受體和食欲素-2受體，以及兩個神經(jīng)遞質(zhì)肽激動劑：食欲素-A和食欲素-B。食欲素A和食欲素B是一種神經(jīng)肽類物質(zhì)，均作用于G蛋白偶聯(lián)受體食欲素-1受體和食欲素-2受體。隨后就有研究發(fā)現(xiàn)患有發(fā)作性嗜睡病的犬類是由于其表達為食欲素-2受體的基因發(fā)生了突變，進而導(dǎo)致食欲素-2受體的功能紊亂。這一研究表明食欲素不但影響機體的攝食行為，還參與了睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)。自此，研究者對失眠癥的病因有了新的認識，即失眠癥還可能是由于不恰當(dāng)覺醒造成的。

       由此，食欲素受體拮抗劑便受到較大關(guān)注。

       2014年，首 個食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）在美國獲批。相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)中，蘇沃雷生展現(xiàn)出很好的安全性和耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生較少，試驗中未發(fā)現(xiàn)患者服用蘇沃雷生后有顯著的依賴性。對比苯二氮類藥物較高的身體依賴性、睡眠異常等不良反應(yīng)，蘇沃雷生具有療效上的優(yōu)勢。目前蘇沃雷生在中國暫未獲批，但已于2023年4月被我國列入第二類精神藥品目錄。

       Lemborexant是由日本衛(wèi)材研發(fā)的一款雙重食欲素受體拮抗劑，于2019年12月在美國獲批上市；Daridorexant是瑞士公司Idorsia Pharmaceuticals Ltd研發(fā)的一款雙重食欲素受體拮抗劑，2022年先后在美國、意大利、德國上市。

       在中國，除了上述已獲批的地達西尼之外，揚子江藥業(yè)的YZJ-1139以及東陽光藥的HEC83518，均為食欲素受體拮抗劑，分別處于臨床III期和臨床I期；此外先聲藥業(yè)已經(jīng)引進Daridorexant，于2023年5月在國內(nèi)申報臨床，Lemborexant也已在2020年7月于中國香港獲批上市。

       結(jié)語

       從健康角度出發(fā)，通過藥物治療失眠癥并非首選，排查引起焦慮的因素并加以克服，才能從根本上解決失眠問題。但這就涉及到更加深層次的一系列問題，包括社會問題、心理問題等等，已超出本文的討論范圍。在本文討論的失眠癥藥物市場中，總體來看，目前整體市場不僅空間較大，而且布局的藥企非常少。在現(xiàn)有治療藥物已經(jīng)存在較大替代需求的情況下，失眠癥藥物市場領(lǐng)域可以稱之為一片藍海。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。