過去幾十年里，基因編輯技術出現(xiàn)最多的場景通常都在科幻電影中，是蜘蛛俠、美國隊長、猩球崛起等好萊塢電影中最慣用的背景設定，漫威更是以“窮人靠變異，富人靠科技”奠定了其超級英雄電影在全球觀眾心中的印象。

       但其實，拋棄英雄們稀奇古怪的變異原因，現(xiàn)實生活中變異與科技往往就是緊密相關的兩者，而受限于人類目前對基因了解不足，基因編輯對于醫(yī)藥產業(yè)而言，往往更像是一把雙刃劍。不過，隨著近年來全球生物醫(yī)藥水平技術的成長，越來越多想象中的電影場景逐漸成為了現(xiàn)實，也越來越讓人憧憬基因療法的未來市場。

       據(jù)FDA報告中曾言，到2025年，其每年將針對基因與細胞療法新批10-20款新藥，充滿了對基因治療的肯定與期望，而最終的事實似乎也的確在逐漸完成FDA當初的預測，不僅2020年以來基因療法獲批數(shù)量直線上漲，2023年FDA更是直接批準了7款細胞與基因治療的新藥，相對去年提升了40%，相對十年前提升了100%。

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       當然，也正是如此，基因治療領域為全球病患帶來更多痊愈可能性的同時，2023年成為了基因治療領域的突破之年。期間不止有曾經的諾貝爾將技術，全球首 個CRISPR-Cas9基因編輯療法Casgevy的面世，更有首 個異體干細胞療法Omisirge與首 個同種異體胰島細胞療法Lantidra，將人類對基因治療的認識與應用抬上了新的高度。

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       不過，嚴格意義上如果將基因治療與細胞療法區(qū)分開，CGT的官方分類可分為基因治療、細胞治療與RNA治療三類（如下圖）。簡單來理解，基因療法是利用遺傳物質（大都是DNA）進行治療，像AAV這種利用病毒載體的方式。基因改造后細胞療法，是細胞療法，也是基因療法，因為其也是在細胞治療的基礎上經過了遺傳物質的改造，最為熟知就是CAR-T療法。

       圖片來源：倍諳基生物科技

       這樣一來，7款細胞與基因療法中，真正意義上的基因療法，其實就只有5款，即Casgevy、Lyfgenia、Roctavian、Elevidys與Vyjuvek。而各自因為在基因療法中的特點與特性，也被醫(yī)藥行業(yè)普遍認同。

       Casgevy-首 個基因編輯療法

       Casgevy，通用名為exagamglogene autotemcel，是由美國的Vertex Pharmaceuticals, Inc和瑞士的CRISPR Therapeutics聯(lián)合開發(fā)，獲批適應癥方向主要為輸血依賴型β-地中海貧血（TDT）和鐮刀狀細胞貧血?。⊿CD），最大的亮點在于其乃全球首 個獲批治療該適應癥的基因編輯療法，也是全球首 個獲批應用“基因剪刀”CRISPR的療法。

       原則上將，TDT與SCD在致病機制上相同，均為血紅蛋白HbB變性，影響供氧。過去的常規(guī)治療主要為輸血對癥治療與基因編輯造血干細胞移植的病因治療。前者沒什么講的必要，后者在Casgevy之前，其實還有慢病毒遞送技術與基因敲入技術已經對兩個疾病有所涉足，但慢病毒遞送外源基因，會隨機整合入宿主細胞的基因組中，插入位點不可控，有致癌風險?；蚯萌爰夹g則因效率過低而無法有效應用。

       之后，才有科學將逐漸將目光轉向另一個亞型的血紅蛋白HbF上，才有了如今的Casgevy。而CRISPR-Cas9系統(tǒng)是細菌對抗病毒的一種免疫機制。細菌通過將病毒基因整合到自身基因組，并借助CRISPR-Cas9系統(tǒng)，能夠精準切除這些外源基因。這如同細菌的自我免疫武器，形成了一種高度適應性的進化系統(tǒng)，為生物界的存活奠定了基礎。

       Lyfgenia-最適合基因治療的疾病療法

       12月8日，藍鳥生物（bluebird bio, Inc.）開發(fā)的細胞基因療法Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel，lovo-cel）獲FDA批準上市，用于治療 12 歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細胞病 (SCD) 患者。

       鐮狀細胞病是血紅蛋白β鏈變異所致（最終導致這個157個氨基酸構成的蛋白質里第6號位的谷氨酸變成纈氨酸），攜帶該變異的血紅蛋白β鏈在一般情況下與正常蛋白無異，可在缺氧條件下，該變異會讓血紅蛋白纖維化，導致紅細胞變形，在經過毛細血管時極易破碎，導致血管阻塞危象，繼而出現(xiàn)臟器損傷。

       治療上，過去常應用羥基脲，增加胎兒血紅蛋白，以此來降低血管阻塞危象頻率與嚴重程度，后來逐漸有了針對黏附分子CD62P的單克隆抗體crizanlizumab與增加血紅蛋白與氧氣親和度的小分子藥物voxelotor，但都無法從根源上進行病因治療。

       而隨著基因編輯技術的成長，作為單基因遺傳病，致病機理上相比簡單，同時由于變異幾乎只影響紅細胞，故而只需在造血干細胞上做基因改造就能治療，造血干細胞又是最容易在體外做基因改造，重新輸回體內起效的細胞類型。因此鐮狀細胞病幾乎成為了全球基因編輯的共同方向，也是基因試水的最好試金石。

       Lyfgenia是一款基于慢病毒載體的細胞基因療法，通過慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永遠添加到患者自身的造血干細胞（HSC）中，可持久產生具有抗鐮狀細胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結合能力，限制紅細胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE），這是一種一次性療法，適用于12歲及以上的患者。

       Roctavian-首 個血友病A的基因療法

       血友病A是一種罕見的遺傳性出血性疾病，主要是由于凝血因子VIII缺乏而導致的，其主要臨床表現(xiàn)為反復出血和相關并發(fā)癥。目前，定期輸注凝血因子VIII是血友病A的過去主要治療手段。

       Roctavian做為血友病A首 款基因療法，將原有原有替代治療的方式轉變成為了病因治療，原理上其使用AAV5病毒載體來傳遞表達凝血因子VIII的轉基因，這也是基因療法中最常用的手段之一，療效上，原則上患者只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續(xù)表達凝血因子VIII，從而不再需要長期接受預防性凝血因子注射。以目前其有效性與安全性的數(shù)據(jù)來看，其都基本改變了整個血友病治療產業(yè)的未來發(fā)展方向。

       但同時，由于其幾百萬美元的售價，與終生替代治療的費用形成極大的差別，加之如今血友病治療幾乎成為了免費治療時代，血友病基因治療卻也面臨叫好不叫座的場景。

       Elevidys-史上第二貴的基因療法

       DMD是一種罕見的兒童神經肌肉疾病，是嚴重的X染色體隱性單基因遺傳病,其致病原因基本清晰，DMD基因變異直接導致的部分功能缺陷從而致病，從突變類型主要可分為大片段突變（缺失，重復）和小片段突變（缺失，插入，剪切位點，點突變。

       治療方式上，除應用較廣泛的腎上腺糖皮質激素治療外，前沿治療上主要有外顯子跳躍療法、通讀療法與基因療法三種，但兩者基本也只能起到恢復肌肉功能，延緩病程和延長壽命。其各自缺點也尤為明顯。因此，基因治療被譽為最有望根治DMD的療法。

       Elevidys，原理上其實是一種基因替代療法，即通過將正常的基因輸注到患者體內，幫助患者持續(xù)產生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首 款及唯一一款DMD基因療法，也是首 個通過加速批準上市的體內基因療法。

       但是，這款備受期待能根治DMD的基因療法，一定程度在有效性方面卻并沒有很好的征服患者與臨床醫(yī)生，之前主要臨床終點未及，卻在次要終點上優(yōu)于安慰劑上的結果，也無法徹底征服大眾，不過好在在Elevidys之后，該領域還有莫哌達基、Microdystrophin等更多基因療法還在繼續(xù)。

       Vyjuvek-可重復使用的基因療法

       Vyjuvek是一款現(xiàn)貨型（off-the-shelf）外用基因療法，旨在為患者的皮膚細胞提供兩個COL7A1基因的正?？截悾晒δ苄訴II型膠原蛋白（COL7）蛋白，針對導致疾病的根本機制進行治療，這款基因療法通過基因工程改造的HSV-1載體來進行基因遞送。

       不同于以往主流腺相關病毒AAV載體的基因療法，HSV不會改變宿主的基因組，因此減少了前者相關的致癌風險，并且HSV病毒具有抵抗免疫清除的能力，并且不會引發(fā)廣泛的中和抗體反應，可以實現(xiàn)重復給藥。這一點正好適應與皮膚系統(tǒng)這種更新周期較短的組織，與之前“一次給藥終身治愈”普遍基因治療理念大不相同。

       但是Vyjuvek采用的非侵入性治療方式，也存在很大的局限性，即在分裂細胞中的持久性，由于病毒基因組以染色體外的形式存在，導致其在細胞分裂過程中易丟失。并且，重復給藥導致規(guī)?；a以及產能供給上也是較大短板。

       小 結

       很明顯，在科學水平突飛猛進的當今時代，基因治療成為了眾多基因疾病臨床根治的首選，并且目前已經有相當多成績值得慶賀。但是，根據(jù)2023年里新獲批的系列基因治療產品的有效性與安全性數(shù)據(jù)來看，其還遠未滿足臨床真正意義上的核心需求，并且短時間上似乎也很難有所突破。

       不過，一個好的開始已經注定了成功了一半，科學家從來不會畏懼過程中遇到的種種困難，迎接困難，戰(zhàn)勝困難或許不在當今時代，但未來總會來臨，請拭目以待電影成真的那天。