2024年1月8日，Alphabet旗下AI制藥公司IsomorphicLabs宣布與禮來和諾華達成了兩項價值30億美元的藥物發(fā)現(xiàn)協(xié)議。

       與禮來公司的合作，lsomorphicLabs將獲得4500萬美元的首付款，并有可能獲得17億美元的基于里程碑的付款。此次合作涉及針對多種疾病相關(guān)蛋白和途徑的治療方法的發(fā)現(xiàn)。

       與諾華的合作伙伴關(guān)系，諾華將支付3750萬美元的預付款，總里程碑金額高達12億美元。諾華合作的重點是發(fā)現(xiàn)針對三個未公開靶點的小分子療法。

       從DeepMind拆分而來，lsomorphicLabs首次建立制藥合作關(guān)系，也標志著公司拉開了新階段的序幕。

       首次合作，不止于藥物研發(fā)

       DemisHassabis表示，此前Isomorphic已與一系列大型制藥公司進行了初步談判，但禮來和諾華有很大的合作誠意。

       這些合作的首要目標很明顯：制造藥物，而不是試點項目或者學術(shù)合作。

       禮來公司首席科學和醫(yī)療官DanielSkovronsky和諾華生物醫(yī)學研究總裁FionaMarshall參與了這兩筆交易。

       Marshall稱此次合作是“天作之合”，因為諾華還與其他科技巨頭合作，例如在數(shù)據(jù)存儲方面與Palantir合作，在生成化學方面與微軟合作。

       諾華方面表示，它們選擇的靶點很難，都是正在結(jié)構(gòu)尚未解決或化學家無法找到正確類型化學物質(zhì)的蛋白質(zhì)。

       Isomorphic將使用高性能計算對化合物進行虛擬篩選，從而找到能夠hit這些靶點的分子。傳統(tǒng)篩選通?？梢愿采w100萬種化合物，而虛擬篩選可以覆蓋200億種化合物。

       Isomorphic計劃探索的第二種方法是從頭開始設計，即從頭開始設計能夠和蛋白質(zhì)結(jié)合口袋匹配的分子。

       諾華生物醫(yī)學研究總裁Marshall在接受采訪時表示：“我們確信Isomorphic能夠做到的唾手可得的成果是減少從確定目標開始到獲得候選分子的時間。”

       “平均而言，使用傳統(tǒng)方法需要三到四年的時間。我認為你可以將這個時間減半是合理的。”

       但對于Isomorphic而言，公司還希望通過合作調(diào)整AI模型。

       DemisHassabis表示，他們需要了解其模型需要多少微調(diào)才能針對特定的藥物靶點。

       “我不知道構(gòu)建通用系統(tǒng)和圍繞特定數(shù)據(jù)或特定程序構(gòu)建專用系統(tǒng)之間的平衡是什么，”他說。“目前，我想象的是50-50，但我們很快就會知道。理想情況下，我希望一般比例為80-20，因為這對我們公司來說更具可擴展性。”

       而Isomorphic希望和諾華和禮來的合作伙伴關(guān)系可以回答這個問題：測試通用模型可以實現(xiàn)多少，以及它需要在哪些方面針對特定藥物靶點輸入和訓練模型的專門數(shù)據(jù)。

       Isomorphic在拓展AlphaFold的功能，而不僅僅局限于預測靜態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

       蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)本身“對藥物設計沒有多大幫助”，預測小分子如何與特定蛋白質(zhì)結(jié)合具有更大的價值。

       該領(lǐng)域的一個圣杯是將這些分子的結(jié)構(gòu)與功能聯(lián)系起來，該技術(shù)為“下一個階段”。

       Isomorphic正研究其他模型，但仍處于保密狀態(tài)，這可以幫助預測化合物的某些特性，如藥代動力學和潛在毒性。

       除了這些合作之外，Hassabis表示，2024年的目標是讓Isomorphic的機器學習團隊不斷提高其預測系統(tǒng)的準確性，同時公司也推進其內(nèi)部管道。

       關(guān)于其自身藥物項目的細節(jié)仍處于保密狀態(tài)，但Isomorphic已將大約20個靶點的清單縮短到幾個，該公司正在利用CRO來制造和測試潛在的化合物。

       “我們?nèi)蕴幱跍y試該平臺預測的早期階段，”DemisHassabis說。“AI模型有多可靠？一旦我們認為已經(jīng)成熟，那么我們就可以真正全力推進內(nèi)部項目。”

       脫胎于DeepMind

       在2020年的CASP14，AlphaFold2脫穎而出，預測精確到原子精度，即使對于缺乏模板的蛋白質(zhì)，它也能在幾分鐘內(nèi)產(chǎn)生出色的結(jié)果。這是第一種可以在不知道類似結(jié)構(gòu)的情況下構(gòu)建高分辨率預測的方法。

       2021年7月，DeepMind發(fā)表了幾乎所有人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預測。僅僅兩年的時間，該論文的影響力幾乎超過了《自然》自1900年以來發(fā)表的10萬篇研究論文，排名第50位，被頂級期刊的7000多篇論文引用。

       根據(jù)AlphaFold的巨大成果，2021年11月4日，谷歌母公司Alphabet在英國成立了一家名為IsomorphicLabs的新藥研發(fā)公司，DemisHassabis擔任首席執(zhí)行官。

       IsomorphicLabs的使命是“從頭開始重新構(gòu)想整個藥物發(fā)現(xiàn)過程”，并最終找到一些人類有利破壞性的疾病的治療方法。

       成立的前一兩年里，除了官網(wǎng)公布的高管信息外，IsomorphicLabs很少有消息釋出。

       2023年下半年開始，IsomorphicLabs開始在技術(shù)和業(yè)務上發(fā)力。

       2023年9月19日，《Science》雜志就以封面文章發(fā)表了DeepMind團隊在AlphaFold的基礎上改進衍生的錯義變異致病性預測模型AlphaMissense。

       AlphaMissense總共分析了7100個可能的錯義不清，其中的89%進行了分類，其中有32%可能是疾病的，另外57%則可能是良性的。

       兩天后，9月21日，被譽為諾獎風向標的“2023拉斯克獎”，頒給了DeepMind的首席執(zhí)行官DemisHassabis博士，以及JohnJumper博士，代表了主流科學界的認可。

       2023年10月，GoogleDeepmind聯(lián)合IsomorphicLabs共同發(fā)布了新一代AlphaFold模型，有望改變藥物發(fā)現(xiàn)的游戲規(guī)則。

       新一代AlphaFold可以預測蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中幾乎任何分子的結(jié)構(gòu)，通常具有原子精度，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子。

       該模型的擴展功能和性能有助于加速生物醫(yī)學的突破，并實現(xiàn)“數(shù)字生物學”的下一個時代，為疾病通路、基因組學、潛在治療靶點、藥物設計機制以及實現(xiàn)蛋白質(zhì)工程和合成生物學的新平臺的功能提供新的見解。

       據(jù)英國《金融時報》報道，去年年底IsomorphicLabs正在通過挖角制藥人才和開設新辦事處來加快其運營速度。

       團隊已經(jīng)有90人

       Isomorphic團隊陣容十分豪華，公司目前在倫敦總部和瑞士洛桑辦事處擁有約90名員工。

       高管包括首席科學官MilesCongreve，以及DeepMind、BenevolentAI、谷歌和阿斯利康等公司也加入了幾位員工。

       DemisHassabis為首席執(zhí)行官，畢業(yè)于倫敦大學學院，創(chuàng)業(yè)公司DeepMind創(chuàng)始人，英國游戲開發(fā)者、神經(jīng)學家和人工智能企業(yè)家，被管為“阿爾法圍棋之父”。

       首席科學官MilesCongreve，幫助設計了20種經(jīng)過臨床評估的藥物，并且是Kisqali®(Ribociclib)（一種已上市的乳腺癌治療藥物）的共同發(fā)明者。

       首席人工智能官MaxJaderberg,領(lǐng)導開放式學習研究團隊，開創(chuàng)了眾多結(jié)合大規(guī)模深度學習、強化學習和生成模型的算法，以人工智能取得世界領(lǐng)先的成果。在此之前，曾擔任VisionFactory的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人。

       首席技術(shù)官SergeiYakneen，在工程、機器學習、產(chǎn)品、生命科學和醫(yī)學研究領(lǐng)域擁有20多年的經(jīng)驗。

       科學顧問委員JenniferDoudna博士為2020年諾貝爾化學獎得主，也是cariboubiosciences的創(chuàng)始人，曾師從1989年諾貝爾化學獎得主托馬斯·羅伯特·切赫。

       科學顧問委員DavidMacMillan博士因開發(fā)不對稱有機催化（一種精確的分子構(gòu)建新工具）而榮獲2021年諾貝爾化學獎。

       科學顧問委員PaulNurse博士因發(fā)現(xiàn)控制細胞分裂的蛋白質(zhì)分子而于2001年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

       科學顧問委員VenkiRamakrishnan博士因其在核糖體結(jié)構(gòu)和功能方面的研究而獲得2012年諾貝爾化學獎。

       公司表示，Isomorphic明年將雇用更多員工。

       寒冬的一把火

       AlphaFold一出世，點燃了整個AI制藥賽道，資本入場，創(chuàng)業(yè)團隊層出不窮，各種故事也此起彼伏。

       Isomorphic的誕生，也代表著從AI模型到制藥工業(yè)的落地。

       然而，近兩年行業(yè)的泡沫逐漸被打破，降本增效的故事開始被質(zhì)疑，臨床階段的藥物也面臨著有效性不足的難題。

       首席執(zhí)行官DemisHassabis曾經(jīng)說過：”如果我們是正確的并且能夠?qū)崿F(xiàn)另外六個AlphaFold級別的突破，我們可以將藥物研發(fā)所需的時間減少一個數(shù)量級，也許是成本和時間，并且在下一階段獲得更高的成功率。”

       如今，Isomorphic作為聚攏了行業(yè)優(yōu)秀的人才的AI制藥公司，希望它在技術(shù)和商業(yè)上走出行業(yè)的困境。

       讓我們保持理性，心懷期待。