想聰明多運(yùn)動！斯坦福大學(xué)Nature發(fā)文：運(yùn)動對大腦有保護(hù)作用，“換血”可升級抗炎能力，對神經(jīng)發(fā)生和記憶大有裨益

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作者：生物谷來源：藥渡

2024-01-16

生命不息，運(yùn)動不止，運(yùn)動是健康的基石。鐘南山院士曾表示：“鍛煉就像吃飯一樣，是生活的一部分，我們要建立一種觀念，就是要一輩子運(yùn)動，這樣才能有好的生活質(zhì)量，最大的成功就是健康地活著”。

運(yùn)動的好處數(shù)不勝數(shù)，堅(jiān)持運(yùn)動，不僅可以預(yù)防心血管疾病、改善新陳代謝、強(qiáng)身健體等，可能還會讓你比同齡人看起來更年輕，擁有更健康的心態(tài)！

除此之外，運(yùn)動對于認(rèn)知衰老和神經(jīng)退行性變的有益作用也被廣泛認(rèn)可，但介導(dǎo)這些效應(yīng)的因素和機(jī)制尚不明確。

2021年12月，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)系Tony Wyss-Coray研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了一篇題為“Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin”的研究論文[1]，運(yùn)動小鼠血漿中存在可轉(zhuǎn)移的“抗炎因子”，靶向腦血管系統(tǒng)并有益于大腦，減少非運(yùn)動小鼠和實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥小鼠的海馬炎癥，這種作用與補(bǔ)體和凝血途徑的簇蛋白（CLU）有關(guān)，進(jìn)一步肯定了體育鍛煉在認(rèn)知方面的益處。

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)系Tony Wyss-Coray研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了一篇題為“Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin”的研究論文

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04183-x

首先，基于運(yùn)動對海馬體的有益影響，研究者將運(yùn)動小鼠的血漿（RP）和未運(yùn)動小鼠的對照血漿（CP）分別輸入到不運(yùn)動組小鼠體內(nèi)，觀察是否會出現(xiàn)與跑步后類似的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，28天的跑步足以對小鼠海馬體產(chǎn)生良好效果，與CP受體小鼠相比，RP受體小鼠的增殖細(xì)胞總數(shù)、DCX+神經(jīng)母細(xì)胞和存活細(xì)胞顯著增加，并且值得注意的是，這些結(jié)果與上述跑步的直接影響非常相似。與此同時(shí)，與CP受體小鼠相比，RP受體小鼠誘導(dǎo)下存活的神經(jīng)干和祖細(xì)胞（NSPCs）增加了一倍，然而，RP并沒有顯著增加存活的成熟神經(jīng)元數(shù)量，提示運(yùn)動小鼠的血漿中存在某種成分有可能會改善認(rèn)知能力。

RP誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性

圖：RP誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性（來源：文獻(xiàn)[1]）

并且，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動小鼠的血漿RP可增加小鼠的情境學(xué)習(xí)和記憶能力，但不影響它們對聽覺線索的反應(yīng)和在明暗場所的活動焦慮水平。

隨后，為了探究以上影響的分子基礎(chǔ)，研究者使用RNA測序技術(shù)分析了接受CP或RP注射治療的小鼠海馬轉(zhuǎn)錄組，觀察到1952個(gè)顯著差異表達(dá)基因（DEGs），其中61%在RP處理后下調(diào)，39%在RP處理后上調(diào)。與細(xì)胞遷移（tn4）、粘附（Igsf5）、上皮細(xì)胞分化和增殖（Ehf）相關(guān)的基因下調(diào)，而與海馬學(xué)習(xí)和記憶（Foxo6）以及免疫系統(tǒng)和可塑性（Fam19a2）相關(guān)的基因上調(diào)。

脂多糖（LPS）是革蘭氏陰性菌外膜的主要成分，外周給藥可以通過誘導(dǎo)腦血管和中樞神經(jīng)炎癥來模擬與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的神經(jīng)炎癥，接下來，研究者測試了RP輸注是否可以減少全身接種LPS的小鼠急性誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。結(jié)果顯示，LPS接種導(dǎo)致海馬區(qū)出現(xiàn)4936個(gè)基因差異表達(dá)，令人振奮的是，RP治療逆轉(zhuǎn)了大量這些基因的表達(dá)，提示RP可以有效拮抗海馬對LPS的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

RP對抗LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥

圖：RP對抗LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥（來源：文獻(xiàn)[1]）

緊接著，研究者探究了跑步對血漿蛋白質(zhì)組的影響。使用質(zhì)譜法分析實(shí)驗(yàn)組和對照組小鼠的蛋白質(zhì)組，鑒定出了235種獨(dú)特的蛋白質(zhì)，其中，在跑步小鼠的血漿中，有23種蛋白質(zhì)下調(diào)，26種蛋白質(zhì)上調(diào)。生物途徑分析指出，補(bǔ)體系統(tǒng)和內(nèi)皮細(xì)胞分化的替代途徑被激活，值得注意的是，補(bǔ)體和凝血途徑的蛋白質(zhì)占顯著改變蛋白的26%。另外，蛋白質(zhì)組學(xué)分析還顯示，CLU、補(bǔ)體因子H（FH）、補(bǔ)體1抑制劑（C1INH）、以及形成膜攻擊復(fù)合物的末端途徑的C8組分的C8 α鏈和γ鏈呈現(xiàn)一致增加的趨勢。

為了鑒定RP的抗炎成分，研究者對RP中四個(gè)最大差異表達(dá)蛋白（CLU、FH、PEDF、LIFR）進(jìn)行了免疫缺失操作。其中，CLU具有抗炎作用，與AD有遺傳聯(lián)系，在心臟病中有有益作用；FH具有調(diào)節(jié)補(bǔ)體和凝血級聯(lián)的雙重作用；糖蛋白色素上皮衍生因子（PEDF）和白血病抑制因子受體（LIFR）也具有強(qiáng)大的抗炎功能。

將小鼠全身注射LPS，然后用完整RP（IgG對照抗體）或缺乏CLU、FH、PEDF或LIFR的RP進(jìn)行處理，8 h后用qPCR分析小鼠海馬免疫和炎癥基因的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CLU的缺失在很大程度上消除了RP的抗炎特性，而FH、PEDF或LIFR的缺失幾乎沒有影響。

為了確定CLU對慢性神經(jīng)炎癥模型的影響，研究者分析了應(yīng)用rCLU或生理鹽水治療8小時(shí)的APP小鼠（表現(xiàn)出晚期疾病表型，包括廣泛的淀粉樣蛋白沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)元和突觸變性以及功能損傷）海馬BECs的轉(zhuǎn)錄組。觀察結(jié)果表明，在慢性和急性神經(jīng)炎癥模型中，外周rCLU逆轉(zhuǎn)了APP轉(zhuǎn)基因小鼠BECs中許多異常表達(dá)的基因，誘導(dǎo)BECs中干擾素和細(xì)胞因子信號通路的一致下調(diào)，支持該蛋白的海馬抗炎作用。

CLU減少海馬炎癥