在一項(xiàng)新的研究中，來自西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國(guó)維康桑格研究所的研究人員全面確定了蛋白 KRAS 中的變構(gòu)位點(diǎn)（allosteric site）。這些位點(diǎn)是藥物開發(fā)中備受追捧的靶點(diǎn)，代表著可被利用來控制癌癥最重要病因之一的影響的秘密弱點(diǎn)。他們首次提出了任何蛋白的完整控制圖譜。相關(guān)研究結(jié)果于2023年12月18日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition”。
KRAS 是多種類型癌癥中最常見發(fā)生突變的基因之一。每十種人類癌癥中就有一種存在這種基因突變，在胰腺癌或肺癌等致命癌癥中的發(fā)生率更高。它被稱為“死亡之星（Death Star）”蛋白，因?yàn)樗是蛐?，缺乏利用藥物加以靶向的良好位點(diǎn)。因此，自 1982 年首次發(fā)現(xiàn) KRAS 以來，它一直被認(rèn)為是“無藥可靶向的（undruggable）”。
控制 KRAS 的唯一有效策略是靶向它的變構(gòu)通訊系統(tǒng)。這些分子信號(hào)通過遙控鎖-鑰機(jī)制發(fā)揮作用。要控制一種蛋白，需要一把能打開主鎖（活性位點(diǎn)）的鑰匙（化合物或藥物）。蛋白還可以受到位于其表面其他部位的輔助鎖（變構(gòu)位點(diǎn)）的影響。
當(dāng)一種分子與蛋白的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，會(huì)導(dǎo)致該蛋白的形狀發(fā)生變化，從而改變?cè)摰鞍椎幕钚曰蚺c其他分子結(jié)合的能力，比如通過改變主鎖（main lock）的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。
變構(gòu)位點(diǎn)通常是藥物開發(fā)的首選，因?yàn)樗鼈兙哂懈鼜?qiáng)的特異性，降低了產(chǎn)生副作用的可能性。它們還能更巧妙地改變蛋白的活性，為微調(diào)它的功能提供了可能。與靶向蛋白活性位點(diǎn)的藥物相比，靶向變構(gòu)位點(diǎn)的藥物通常更安全、更有效。
然而，變構(gòu)位點(diǎn)非常難以捉摸。盡管經(jīng)過四十年的研究，發(fā)表了數(shù)以萬計(jì)的科學(xué)論文，并公布了三百多個(gè) KRAS 結(jié)構(gòu)，但只有兩種藥物獲準(zhǔn)用于臨床---索托拉西布（sotorasib）和阿達(dá)格拉西布（adagrasib）。這兩種藥物的作用原理是附著在活性位點(diǎn)附近的一個(gè)口袋中，誘導(dǎo)蛋白發(fā)生變構(gòu)構(gòu)象變化，從而阻止它被激活。
論文共同作者、巴塞羅那基因組調(diào)控中心的Andre J. Faure博士說，“人們花了幾十年的時(shí)間才研制出針對(duì) KRAS 的有效藥物，部分原因是我們?nèi)狈Υ笠?guī)模識(shí)別它的變構(gòu)位點(diǎn)的工具，這意味著我們只能在黑暗中尋找治療靶點(diǎn)。在這項(xiàng)新的研究中，我們展示了一種新方法，它可以系統(tǒng)地繪制整個(gè)蛋白的變構(gòu)位點(diǎn)。”
更安全、更有效藥物的四種有前景的靶點(diǎn)
這些作者使用了一種叫做深度突變掃描（deep mutational scanning）的技術(shù)，繪制了這些變構(gòu)位點(diǎn)的圖譜。該技術(shù)涉及對(duì)KRAS蛋白進(jìn)行26000多次變異，每次只改變一到兩個(gè)構(gòu)成單元（氨基酸）。他們探究了這些不同的KRAS變異如何與其他六種蛋白結(jié)合，包括那些對(duì)KRAS致癌至關(guān)重要的蛋白。他們使用人工智能軟件分析這些數(shù)據(jù)，檢測(cè)變構(gòu)位點(diǎn)，并確定已知和新的治療靶點(diǎn)所在的位置。
論文第一作者、巴塞羅那基因組調(diào)控中心博士后研究員Chenchun Weng解釋說，“我們的方法的獨(dú)特賣點(diǎn)在于它的可擴(kuò)展性。僅在這項(xiàng)新的研究中，我們就進(jìn)行了 22,000 多次生物物理測(cè)量，與我們開始利用 DNA 測(cè)序和合成方法方面的巨大進(jìn)步之前對(duì)所有蛋白進(jìn)行的測(cè)量總數(shù)相近。這是一個(gè)巨大的進(jìn)步，展示了這種方法的力量和潛力。”
這種技術(shù)揭示了 KRAS 具有比預(yù)期更多的強(qiáng)變構(gòu)位點(diǎn)。這些位點(diǎn)的突變抑制了這種蛋白與其所有三種主要分子搭檔之間的結(jié)合，表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點(diǎn)中的一部分特別有趣，因?yàn)樗鼈兾挥谶@種蛋白表面上容易訪問到的四個(gè)不同口袋中，是未來用于開發(fā)新藥物的有前景的靶點(diǎn)。
這些作者特別強(qiáng)調(diào)了一個(gè)特別有趣的口袋---“口袋3”。這個(gè)口袋遠(yuǎn)離 KRAS 的活性位點(diǎn)，因此以前很少受到制藥公司的關(guān)注。
這些作者還發(fā)現(xiàn)，KRAS中的微小變化就能極大地改變它與它的分子搭檔之間的行為，使這種蛋白更喜歡其中的一種分子搭檔而不是另一種分子搭檔。這具有重要的意義，因?yàn)樗赡軒硇碌牟呗裕杭饶芸刂?KRAS 的異?；钚?，又不會(huì)妨礙它在非癌癥組織中的正常功能。
放過正常版本的 KRAS 意味著更少的副作用，以及更安全、更有效的治療。人們還可能利用這些知識(shí)進(jìn)一步深入研究KRAS的生物學(xué)特性，解釋這種蛋白在多種情況下的表現(xiàn)，這可能是確定它在不同癌癥類型中作用的關(guān)鍵。
利用藥物靶向“無藥可靶向的”變構(gòu)位點(diǎn)的新藍(lán)圖
這項(xiàng)新研究首次為任何物種的任何完整蛋白提供了完整的變構(gòu)位點(diǎn)圖譜。它表明，利用正確的工具和技術(shù)（比如他們用來繪制KRAS圖譜的工具和技術(shù)），可以發(fā)現(xiàn)許多不同的具有重要醫(yī)學(xué)價(jià)值的歷來被認(rèn)為是無藥可靶向的蛋白的新弱點(diǎn)。
論文通訊作者、巴塞羅那基因組調(diào)控中心的Ben Lehner 博士總結(jié)說，“醫(yī)學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)不是知道哪些蛋白會(huì)導(dǎo)致疾病，而是不知道如何控制它們。我們的研究代表了一種新策略，可以靶向這些蛋白并加快開發(fā)控制其活性的藥物。靶向變構(gòu)位點(diǎn)的性質(zhì)意味著，由此產(chǎn)生的藥物很可能比我們現(xiàn)有的藥物更安全、更有效。”
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
