近日，“康寧杰瑞股價腰斬”的消息引發(fā)了熱議，市場傳聞可能與PD-L1/CTLA-4雙抗KN046一線治療胰腺癌患者的Ⅲ期臨床研究揭盲有關(guān)。

       市場熱議的背后，除了KN046臨床成功與否以外，更在于“癌王”胰腺癌釋放出的巨大市場潛力。

       正是由于存在巨大的臨床未滿足需求，針對胰腺癌的研發(fā)管線更應(yīng)關(guān)注。

       01

       “癌王”胰腺癌賽道在等一個爆發(fā)

       胰腺癌由胰腺細胞異常生長引致，是全球最致命也是最待突破的癌癥之一，盡管患者基數(shù)不及胃癌，卻被稱為“癌中之王”。

       由于胰腺癌起病隱匿、早期沒有明顯癥狀，而且診斷困難（早期發(fā)現(xiàn)率僅5%-7%，在所有癌癥中最低），80%患者發(fā)現(xiàn)時已達局部晚期或者發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了最 佳手術(shù)機會，加上針對晚期患者治療手段有限，患者的總生存期僅6-9個月，致死率高。

       近年來，胰腺癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，2022年全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)約超過50萬。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，2020年中國胰腺癌新發(fā)病例和死亡病例均超過12萬例。

       目前，胰腺癌的治療手段非常有限（主要以化療為主），缺乏有效的靶向或免疫療法。

       在許多癌癥中顯示出確切療效的PD-1/PD -L1免疫療法，不僅對胰腺癌療效不佳，許多臨床試驗也基本全部失敗，導致后來者都有意避開胰腺癌適應(yīng)癥，僅有少數(shù)藥企開展聯(lián)合用藥的探索試驗。

       面對胰腺癌這塊“硬骨頭”，即便是ADC藥王DS-8201也束手無策。根據(jù)DESTINY-PanTumor02臨床Ⅱ期研究顯示：DS-8201針對HER2表達晚期胰腺癌的確認ORR僅有4%，是所有適應(yīng)癥中療效最差的。

       DS-8201針對HER2表達晚期實體瘤臨床數(shù)據(jù) 資料來源：第一三共（中國）官網(wǎng)，華金證券研究所

       NCCN指南更是指出了“門檻”：一線治療晚期胰腺癌的ORR一般不超過30%，mPFS在6個月以下，mOS（中位生存期）在10個月以下；在接受二線治療后，ORR約為7.7%，mPFS約為3個月，mOS 約為6個月。而中國、美國既往接受一線全身系統(tǒng)治療失敗的胰腺癌患者百分比均在50%左右。

       即便是國內(nèi)外指南均推薦的一線治療首選的雙聯(lián)方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇），mOS也只有6-9個月。

       可見，“癌王”胰腺癌賽道存在巨大的臨床未滿足需求，正在等待一個爆發(fā)。

       02

       NALIRIFOX方案：改寫一線胰腺癌的潛力藥物

       盡管攻克胰腺癌難度大，但全球藥企從未停止探索的腳步，在靶向或免疫療法上取得了不小的突破。

       在胰腺癌類型中，不可切除的局部晚期或合并遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌占比高達80%，治療手段除了采取吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑等化療藥物治療外，還包括PARP抑制劑（奧拉帕利）、EGFR靶向藥（厄洛替尼）、NTRK抑制劑（拉羅替尼、恩曲替尼）等靶向藥。

       奧拉帕利是阿斯利康研發(fā)的“FIC”口服PARP抑制劑，也是首 個潛在利用DNA損傷反應(yīng)（DDR）途徑缺陷（如BRCA突變）優(yōu)先殺死腫瘤細胞的靶向藥物，在III期POLO試驗中PFS達到7.4個月，3年生存率為33.9%，使患者疾病進展風險降低了47%。

       基于這項出色結(jié)果，奧拉帕利于2019年獲FDA批準上市，成為首 款治療BRCA基因突變胰腺癌的PARP抑制劑，但胰腺癌適應(yīng)癥尚未在國內(nèi)獲批。

       值得一提的是，奧拉帕利針對的BRCA1/2胚系突變（gBRCAm）在胰腺癌患者中的基因突變率僅4%-7%，而基于NTRK1/2/3融合的NTRK抑制劑針對的NTRK融合突變率不足1%，意味著晚期胰腺癌可干預靶點仍相當有限。

       如前文所述，雙聯(lián)方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇）是國內(nèi)外指南推薦的一線治療胰腺導管癌的首選。

       但是，法國制藥公司益普生（Ipsen）研發(fā)的NALIRIFOX方案（伊立替康脂質(zhì)體+5-氟尿嘧啶/亞葉酸+奧沙利鉑）在頭對頭試驗中打敗了雙聯(lián)方案，成為改寫一線胰腺癌的潛力藥物。

       據(jù)III期NAPOLI 3試驗結(jié)果顯示，雙聯(lián)方案的中位OS、中位PFS分別為9.2個月、5.6個月，而NALIRIFOX組分別為11.9個月、7.4個月，不僅療效更佳，且作為一線治療時未出現(xiàn)新的安全性問題。

       基于此優(yōu)異療效，2023.V2版NCCN臨床實踐指南將NALIRIFOX方案正式納入胰腺癌一線治療的推薦中。

       益普生還于2023年6月發(fā)布公告稱：FDA接受了NALIRIFOX方案作為轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌的潛在一線治療的補充新藥申請。《處方藥使用者費用法案》（PDUFA）目標日期為2024年2月13日。

       在NALIRIFOX方案中，涉及到了伊立替康脂質(zhì)體（Onivyde，2017年由原研Merrimack轉(zhuǎn)讓給益普生），該藥于2015年獲FDA批準上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸治療二線轉(zhuǎn)移性胰腺癌，2022年在美國等地銷售額為1.62億歐元，同比增長14.1%，仍處在增長爬坡階段。

       此前，益普生和施維雅達成合作協(xié)議，雙方擁有Onivyde在不同國家和地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2022年4月，Onivyde（鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液）在中國獲批上市，成為國內(nèi)唯一獲批的應(yīng)用于接受吉西他濱治療后進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的聯(lián)合治療方案。

       由于伊立替康脂質(zhì)體中國專利2025年到期，許多國內(nèi)藥企都在研發(fā)仿制藥，其中石藥集團已于2023年9月率先搶得首仿上市，恒瑞醫(yī)藥也提交了上市申請，綠葉制藥、科倫藥業(yè)、奧賽康等緊隨其后。

       03

       國產(chǎn)管線類型多樣，Claudin18.2能否成為突破口？

       不止海外藥企實現(xiàn)了突破，國內(nèi)藥企也在研發(fā)一些新的破局藥物，類型包含聯(lián)合用藥、雙抗和新的靶點藥物等。

       例如，和黃醫(yī)藥研發(fā)了索凡替尼+卡瑞利珠單+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+S-1（NASCA方案），根據(jù)II期臨床結(jié)果顯示，AG方案組（白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱）的ORR為23.1%、中位PFS為5.8個月，而NASCA方案組的ORR達到55%、中位PFS為8.8個月，療效更好。

       備受矚目的康寧杰瑞PD-L1/CTLA-4雙抗KN046，正在開展一線治療聯(lián)合AG方案一線治療不可切除局部晚期（無法手術(shù)）或轉(zhuǎn)移性胰腺導管癌的Ⅲ期關(guān)鍵性試驗，此前Ⅱ期臨床結(jié)果表明，在31例可評估的患者中，ORR達到45.2%，DCR為93.5%，6個月的PFS率62.3%。

       再鼎醫(yī)藥的PARP1/2抑制劑尼拉帕利，正在開展二線治療晚期胰腺癌的臨床研究。不同于奧拉帕利只對胚系BRCA1/2突變的晚期胰腺癌有效，尼拉帕利針對的是沒有BRCA或DDR基因突變的患者，覆蓋人群更廣泛。

       臨床結(jié)果表明，尼拉帕利+納武利尤單抗組6個月PFS率為20.6%、mOS為13.2個月，尼拉帕利+伊匹木單抗組6個月PFS率為59.6%、mOS為17.3個月，比KN046單藥略勝一籌。

       不僅如此，再鼎醫(yī)藥從Novocure引進的腫瘤電場治療愛普盾，正在進行聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與吉西他濱治療無法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期臨床研究。

       此外，國內(nèi)藥企還針對高表達于胰腺癌的Claudin18.2靶點研發(fā)相應(yīng)藥物，涉及單抗、ADC和CAR-T療法等多個類型。

       Claudin18.2高度表達于胃癌（表達率60%-80%）、胰腺癌（表達率約60%），是癌癥治療的理想靶點，例如安斯泰來的Claudin18.2單抗Zolbetuximab（IMAB326）、禮來的Claudin18.2 ADC藥物LM-302，正在分別開展治療胰腺癌的III期、Ⅱ期臨床試驗。

       國內(nèi)藥企方面，創(chuàng)勝集團的Claudin18.2單抗TST001，正在全球開展一線治療晚期胰腺癌的Ib期臨床試驗，有望于2027年在中美兩國上市，盈立證券預計2027年、2030年在中美市場銷售額合計分別達到2.44億元、11.84億元。

       根據(jù)TST001一期臨床的初步數(shù)據(jù)，一名Claudin18.2中低度表達的胰腺癌患者在治療后12周實現(xiàn)腫瘤縮小82%。2023年3月，TST001獲得FDA頒發(fā)的孤兒藥資格認定，用于治療胰腺癌患者。

       在Claudin18.2 ADC領(lǐng)域，針對胰腺癌的管線更多，已有近10款國產(chǎn)在研產(chǎn)品，包括康諾亞/樂普生物CMG901、君實生物JS-107和信達生物的IBI343等，均處于臨床早期階段。

       CAR-T療法一直在攻克實體瘤的路上，科濟藥業(yè)針對胰腺癌布局了兩款靶向Claudin18.2的CAR-T療法（CT041、CT048），以及一款人源化Claudin18.2單抗（mAb）產(chǎn)品AB011。

       其中，CT041是一種潛在全球同類首 創(chuàng)的自體CAR-T細胞候選產(chǎn)品，用于治療Claudin18.2陽性實體瘤，目前正在中國開展針對胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌的I期臨床試驗、針對胰腺癌輔助治療的I期臨床試驗，以及在北美開展針對晚期胃癌或胰腺癌的Ib/2期臨床試驗。

       另外，傳奇生物研發(fā)的Claudin18.2 CAR-T療法LB-1904，正在開展用于治療胃癌或者胰腺癌的I期臨床試驗。

       結(jié)語：從有限的治療手段就能看出，“癌中之王”胰腺癌是腫瘤領(lǐng)域的“硬骨頭”，但國內(nèi)藥企也在通過研發(fā)仿制藥或創(chuàng)新藥的方式，去滿足巨大的臨床未滿足需求。

       尤其是Claudin18.2靶點藥物，國內(nèi)藥企布局的管線眾多、類型多樣，就看能否成為打開胰腺癌市場的“金 鑰匙”。