如何最有效的拯救癌癥患者？這是每一個癌癥臨床醫(yī)生或相關(guān)科研人員經(jīng)常思考的問題。
手術(shù)、放療、化療，以上三種是我們之前最常聽到的治療癌癥的方法，近些年來，隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，靶向治療、免疫療法相繼出現(xiàn)在了人們眼前，前者適用于有明確致癌驅(qū)動基因的癌癥患者，雖然其效果較好，但就目前來說并不是每種癌癥都有相應(yīng)靶向藥物，這大大的限制了其應(yīng)用。后者的主要目的是激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。免疫療法在近年來的腫瘤治療中取得了顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一，但是，免疫療法并不是對所有癌癥都有效，因此需要根據(jù)患者的具體情況制定個性化的治療方案，其高昂的成本也使許多患者望而卻步，因此開發(fā)新的腫瘤治療方法依然是十分重要的。
2023年10月25日，美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dohoon Kim教授團隊在國際頂級期刊Nature上發(fā)表了一篇題為Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells的文章，該項研究報告了一項新的癌癥治療方法，即通過靶向腫瘤細胞代謝途徑更有效的殺死癌細胞。
作者以一個通俗易懂的“廢水池模型”來解釋這項新的策略（圖一），我們都知道腫瘤細胞與正常的細胞在代謝上有巨大的差異，由于腫瘤細胞具有更高的能量獲取需求，因此其在葡萄糖消耗，氨基酸代謝等方面都會與正常細胞不同，但有一點癌細胞同樣也無法逃避，正常細胞在代謝的過程中會產(chǎn)生有毒的代謝中間產(chǎn)物，癌細胞同樣也會在某些酶代謝步驟產(chǎn)生毒性中間產(chǎn)物，而這往往需要第二種酶繼續(xù)將毒性產(chǎn)物處理為無毒產(chǎn)物，而作者團隊的策略就是：針對癌細胞中的代謝通路，通過阻斷特定酶的作用，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物在細胞內(nèi)大量積累。在這種情況下，這些毒性代謝產(chǎn)物的積累對癌細胞產(chǎn)生有害影響，最終導(dǎo)致癌細胞死亡。
圖一：kitchen-sink模型示意圖1
那么現(xiàn)在的問題就是，如何找到這樣的一個代謝通路？
DEPMAP數(shù)據(jù)庫，這是一個包含了對多種癌癥細胞系進行基因依賴性篩查數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫。作者團隊通過這個數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)性的篩查，以確定特定代謝酶在癌細胞生存中的必需性。通過分析這些癌癥細胞系的基因依賴性數(shù)據(jù)，尋找那些在某些癌癥細胞系中必不可少，但在其他細胞系中卻不是必需的代謝酶。這種不同的基因依賴性表現(xiàn)出這些細胞系之間對特定代謝酶不同的需求程度。通過這種方式，研究人員識別到了一種關(guān)鍵的糖核苷酸生物合成途徑。
UGDH（UDP葡糖醛酸脫氫酶）是這一代謝途徑中的一個關(guān)鍵酶，它負責(zé)將葡萄糖代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為UDP葡糖醛酸（UDPGA），進一步，UXS1（UDP木糖合酶），作用于UDPGA，將其轉(zhuǎn)化為UDP木糖。在這條通路中，高UGDH表達細胞中對UXS1酶的依賴性極高。作者同時還證明了阻斷UXS1是通過累積中間產(chǎn)物UDPGA，而不是減少最終產(chǎn)物UDP-木糖的方式來使癌細胞受損的。
為了理解UXS1基因缺失后UDPGA在細胞中積累可能導(dǎo)致的毒性，研究團隊通過基因集富集分析，觀察了UXS1缺失后癌細胞的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，結(jié)果表明， UXS1缺失導(dǎo)致多種高爾基體翻譯后修飾基因和高爾基體運輸相關(guān)基因的表達。整體來看，這種轉(zhuǎn)錄反應(yīng)表明UXS1喪失和UDPGA積累的毒性特異性涉及到高爾基體。此外，UXS1的敲除還明顯改變了高爾基體的形態(tài)（圖三）。
圖二：UDPGA積累引起高爾基體功能障礙1
為了檢測在體內(nèi)環(huán)境中的腫瘤UXS1基因缺失的后果，團隊進行了一系列的動物實驗，結(jié)果表明在UGDH高表達的腫瘤中誘導(dǎo)UXS1基因缺失后，能顯著抑制腫瘤生長并延長生存期。這表明針對UXS1的治療在這類高UGDH狀態(tài)的腫瘤中具有潛在的療效。但在UGDH低表達的腫瘤中，UXS1基因缺失對腫瘤沒有影響。這意味著治療效果似乎更依賴于腫瘤的UGDH水平?？偟膩砜?，這些結(jié)果顯示了對UXS1的治療存在一定的治療窗口和潛在的選擇性。然而，需要進一步研究和評估在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性。
圖三：UXS1是一種癌癥選擇性治療靶點1
簡而言之，這項研究探索了針對癌癥治療的新策略，以阻斷UXS1基因來干擾UDP葡糖醛酸（UDPGA）的代謝。研究發(fā)現(xiàn)，UXS1缺失對于UGDH高表達的腫瘤有顯著的治療效果，能抑制腫瘤生長并延長生存期。這表明針對UXS1的治療對于特定腫瘤類型可能具有潛在療效。然而，在UGDH低表達的腫瘤中，UXS1基因缺失對腫瘤生長沒有影響。這項研究強調(diào)了UXS1的潛在作為靶向治療的重要性，但也指出了治療效果在腫瘤類型和個體患者之間可能存在差異，需要進一步的研究來評估臨床應(yīng)用的安全性和有效性。
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