如果說，2022年本土創(chuàng)新國際化之路是接二連三的失敗，那么經(jīng)過一年調(diào)整，Biotech當(dāng)前的出海形勢，至少從數(shù)量上可以稱得上接二連三的成功了。

9月，百濟(jì)神州的PD-1抑制劑率先拉開大幕，獲批在歐盟上市。 隨后的10月，君實(shí)生物宣布，旗下PD-1產(chǎn)品登陸美國市場。 而11月9日，比預(yù)定的日期早了20多天，和黃醫(yī)藥推出的呋喹替尼（Fruzaqla），上市申請(qǐng)終于得到FDA許可。

呋喹替尼對(duì)于和黃醫(yī)藥的重要性不言而喻。 作為一家成立20余年的Biotech，呋喹替尼是和黃醫(yī)藥邁向“自我造血”的第一步。 自2018年國內(nèi)獲批上市以來，這款VEGFR抑制劑銷售額節(jié)節(jié)攀升。 今年上半年，呋喹替尼賣出了5630萬美元，同比增長12%。

值得注意的是，受益于1月跟武田制藥達(dá)成的合作，光是就呋喹替尼的海外開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)，和黃醫(yī)藥就拿到了4億美元的首付款（上半年確認(rèn)收到2.59億美元）。 報(bào)告期內(nèi)，和黃醫(yī)藥首次扭虧為盈。

盡管屬于一過性的巨款，隨著此次赴美上市目標(biāo)的達(dá)成，和黃醫(yī)藥已開始賺取高達(dá)7.3億美元的里程碑付款，而第一筆金額為3500萬美元。 不管怎么說，這都是一個(gè)趨近正向循環(huán)的信號(hào)。

當(dāng)然，呋喹替尼并不僅僅是和黃醫(yī)藥的商業(yè)化起點(diǎn)，更有望掀起治療范式的轉(zhuǎn)變。 縱向比較，這是過去10余年美國批準(zhǔn)的首 款用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的靶向療法，無論患者的生物標(biāo)志物狀態(tài)或既往的治療種類如何。

       和黃醫(yī)藥的故事，也可以理解成更寬泛的Biotech出海樣本。

2022年5月，F(xiàn)DA拒絕和黃醫(yī)藥另一款定位為me-better的抗腫瘤藥索凡替尼在美上市，這被認(rèn)為是延續(xù)早前信達(dá)生物PD-1抑制劑面臨的數(shù)據(jù)困境。 某種程度上，此次呋喹替尼的獲批，進(jìn)一步驗(yàn)證了本土新藥進(jìn)入國際的大門仍可被打開。 關(guān)鍵是，Biotech怎么找到自己的那把鑰匙。

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       一個(gè)競品都“so-so”的大市場

CRC是始于結(jié)腸或直腸的癌癥。 援引國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)，這種疾病在全球常見癌癥中排在第三位。 在2020年，CRC造成死亡人數(shù)預(yù)估超過93.5萬人。

從地域上看，CRC的分布遍及世界。 在日本，CRC是最常見的癌癥，2020年估計(jì)有14.8萬例新增病例和6萬例死亡；到了歐洲，CRC是第二大常見癌癥，2020年約有52萬例新增病例和24.5萬例死亡。 而美國市場，2023年估計(jì)將新增15.3萬例CRC新癥以及5.3萬例死亡。

很不幸，雖然早期CRC能夠通過手術(shù)切除，轉(zhuǎn)移仍是CRC相關(guān)死亡的主要原因。 mCRC目前治療結(jié)果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。

這方面的突破可以追溯到2012年。 彼時(shí)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由拜耳跟Onyx聯(lián)合開發(fā)的瑞戈非尼（Stivarga）上市申請(qǐng)，用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮 生長因子治療、抗表皮生長因子受體治療（RAS野生型）的mCRC。

       3年后，一種新型口服抗代謝復(fù)方藥物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶，Lonsurf）也在美國獲批，用于對(duì)其他療法（化療及生物療法）不再響應(yīng)的難治性mCRC患者的治療。

這兩款產(chǎn)品的問世，的確增加了晚期CRC患者的用藥選擇。 可在一家本土Biotech的CMO看來，它們的療效遠(yuǎn)非極 致——他用的描述詞是“so-so”。

發(fā)表在Journal of the National Comprehensive Cancer Network的一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼是在每28天周期中每天一次共用藥21天，容易出現(xiàn)3級(jí)手足綜合征、疲勞、高血壓和肝毒性發(fā)生率。 安全性也存在于TAS-102，在每28天周期的第1-5天、第8-12天給藥，可能會(huì)出現(xiàn)較高的血液學(xué)毒性，特別是中性粒細(xì)胞減少癥。

療效方面，奠定TAS-102在mCRC中三線治療地位的，主要來自RECOURSE和TERRA研究，二者的mOS分別為7.1個(gè)月、7.8個(gè)月，mPFS分別為2個(gè)月、2個(gè)月。 瑞戈非尼用于mCRC三線治療則基于CORRECT和CONCUR試驗(yàn)。 前者顯示，瑞戈非尼的mOS達(dá)6.4個(gè)月，這一數(shù)據(jù)在后者中為8個(gè)月。

       與前述相比，和黃醫(yī)藥開發(fā)的呋喹替尼，則要出色得多。

       FRESCO研究指示，呋喹替尼在主要終點(diǎn)mOS上達(dá)到9.3個(gè)月（安慰劑為6.57個(gè)月），次要終點(diǎn)mPFS達(dá)到3.71個(gè)月（安慰劑組為1.84個(gè)月）。

另一項(xiàng)III期國際臨床研究FRESCO-2，共納入全球691例難治性mCRC患者。 其中，461例接受呋喹替尼治療的患者mOS為7.4個(gè)月，mPFS為3.7個(gè)月；而230例安慰劑組患者的mOS為4.8個(gè)月，mPFS為1.8個(gè)月。

       基于這些結(jié)果，11月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)呋喹替尼用于mCRC的三線治療。

東吳證券研究所認(rèn)為，呋喹替尼和瑞戈非尼在亞洲患者人群中的療效并無明顯差異，對(duì)三線CRC患者都具有顯著療效，并優(yōu)于TAS-102。 但呋喹替尼的用藥劑量僅5mg/d，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他抗血管生成藥物。

實(shí)際上，國內(nèi)的銷售額數(shù)據(jù)已經(jīng)表現(xiàn)出呋喹替尼的潛力。 在2021年第四季度，呋喹替尼國內(nèi)CRC三線治療的銷售占比就超過了瑞戈非尼。 西南證券測算，光是中國CRC三線治療市場，2023年呋喹替尼的銷售額就有望達(dá)到8.8億元，2024年可突破至14.3億元。

       2020年，和黃醫(yī)藥跟禮來圍繞呋喹替尼簽訂了一份合作修正案，雙方將共同推動(dòng)該藥在中國的商業(yè)化，而禮來將向和黃醫(yī)藥支付呋喹替尼銷售總額70%-80%的金額。

與武田制藥的合作，同樣會(huì)持續(xù)為和黃醫(yī)藥帶來收入。 按照協(xié)議，后者可就包括商業(yè)銷售在內(nèi)的里程碑，收取額外的潛在付款外加基于凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。

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       2023出海：撬動(dòng)監(jiān)管的支點(diǎn)

       公告中，和黃醫(yī)藥除了提及國際臨床研究FRESCO-2的支撐，還強(qiáng)調(diào)只在國內(nèi)開展的FRESCO對(duì)新藥獲得FDA批準(zhǔn)的作用。正是在這個(gè)維度上，呋喹替尼與前不久也成功搶灘的特瑞普利單抗，形成一組有意思的對(duì)照。

       特瑞普利單抗獲批之前，美國市場上并無PD-1抑制劑用于鼻咽癌治療。這部分是因?yàn)?，鼻咽癌屬于一種地域性很強(qiáng)的癌癥，主要集中在東南亞等地區(qū)。按照君實(shí)生物的合作伙伴Coherus統(tǒng)計(jì)，美國每年的新發(fā)鼻咽癌患者僅有2000人。

       然而，特瑞普利單抗的獲批，主要數(shù)據(jù)支撐來自POLARIS-02、JUPITER-02這兩項(xiàng)研究。它們的共性之一，是都只納入中國大陸、臺(tái)灣地區(qū)以及新加坡患者的數(shù)據(jù)，沒有涵蓋美國、歐盟等其他區(qū)域的患者。

       曾在中美兩地產(chǎn)業(yè)界負(fù)責(zé)臨床開發(fā)工作的行業(yè)人士稱，對(duì)于罕見病藥物的申報(bào)，F(xiàn)DA并不一定需要企業(yè)提供在美國本土開展的臨床數(shù)據(jù)。也就是說，只要能夠很大程度解決臨床上未被滿足的需求，尤其是無藥可用的處境，藥監(jiān)部門也不會(huì)只盯著數(shù)據(jù)多樣性不放。

       2022年2月，F(xiàn)DA召開專家會(huì)，圍繞信達(dá)生物和禮來合作開發(fā)的PD-1抑制劑上市申報(bào)數(shù)據(jù)展開討論。當(dāng)時(shí)的一個(gè)爭議焦點(diǎn)，便是使用單一國家數(shù)據(jù)是否足以證明該藥對(duì)美國患者的有效性。

       無論是ODAC的投票結(jié)果，還是FDA次月做出的最終決定，信迪利單抗的“闖關(guān)”都被拒之門外。這種負(fù)面情緒也蔓延至同年5月的索凡替尼申報(bào)上。在CRL中，F(xiàn)DA表示，基于兩項(xiàng)成功的中國III期研究以及一項(xiàng)美國橋接研究的數(shù)據(jù)包，尚不足以支持索凡替尼在美國獲批治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

       信迪利單抗的案例，還牽扯出另一段往事。2015年，中國藥監(jiān)部門發(fā)出一份臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查公告，引發(fā)眾多在研項(xiàng)目申請(qǐng)撤回。到去年的專家會(huì)上，F(xiàn)DA似乎仍對(duì)中國的臨床數(shù)據(jù)持保留意見。

       “我在很多家醫(yī)院做過稽查，現(xiàn)在中國臨床研究質(zhì)量一點(diǎn)都不比美國的低。”一位從業(yè)者透露。這一觀點(diǎn)，從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長李寧那里也得到印證。

       2016年至2023上半年，中國藥企開發(fā)并獲批上市的抗腫瘤新藥共計(jì)62種。有37種新藥（占比59.7%）被納入2022版CSCO指南推薦使用，有15種新藥（24.2%）被2023版NCCN指南采納并推薦應(yīng)用。“2016-2023年，F(xiàn)DA共核查中國機(jī)構(gòu)18次，零次OAI。檢查結(jié)果排在前列，不劣于歐美等相應(yīng)發(fā)達(dá)國家。”李寧在一次報(bào)告上介紹道。

       倘若特瑞普利單抗、呋喹替尼的例子尚且不能說是FDA對(duì)于監(jiān)管風(fēng)向上的改變，它們至少也表明，滿足臨床亟需是藥物獲批的金標(biāo)準(zhǔn)，而中國數(shù)據(jù)如若運(yùn)用得當(dāng)，也將推動(dòng)產(chǎn)品走向國際。

       應(yīng)當(dāng)說，美國市場并非呋喹替尼的終點(diǎn)站，正如它也不是特瑞普利單抗的終點(diǎn)站一樣。

       君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛曾指出，F(xiàn)DA在全球有一系列合作監(jiān)管部門，“FDA批準(zhǔn)后這些國家一般會(huì)在半年內(nèi)批準(zhǔn)”。

       今年以來，君實(shí)生物大舉布局東南亞等鼻咽癌高發(fā)市場：先是3月，宣布與新加坡公司康聯(lián)達(dá)技生成立合資公司，并將特瑞普利單抗在東盟九國的商業(yè)化權(quán)益授予后者；5月，又將印度、南非和中東的商業(yè)化權(quán)益，轉(zhuǎn)讓給印度的Dr.Reddy’s。

       至于和黃醫(yī)藥與武田制藥，對(duì)呋喹替尼的開發(fā)也有類似的算盤。6月，EMA受理了該藥用于經(jīng)治mCRC成人患者的上市許可申請(qǐng)；而9月，武田制藥同樣向日本厚生勞動(dòng)省提交了相關(guān)申請(qǐng)。

       除此之外，作為一款VEGFR1/2/3抑制劑，呋喹替尼可對(duì)VEGFR3的選擇性是非VEGFR靶點(diǎn)的250倍，相比于其他的抗血管生成激酶抑制劑，具有更好的靶點(diǎn)選擇性，良好的安全性，這也為它的銷售峰值增加更多潛在空間。

       弗若斯特沙利文估計(jì)，2020年VEGF/VEGFR療法的全球市場約200億美元，其中包括在約26種腫瘤類型中獲批準(zhǔn)的大分子和小分子藥物。到2030年，全球該細(xì)分市場預(yù)計(jì)將增至521億美元。

       現(xiàn)階段，和黃醫(yī)藥針對(duì)呋喹替尼在國內(nèi)申請(qǐng)了多項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，核心適應(yīng)癥為晚期CRC、晚期胃癌、晚期乳腺癌。

       進(jìn)展截至2022年11月

       對(duì)于此次成功出海，和黃醫(yī)藥CEO蘇慰國將之視為公司最新戰(zhàn)略調(diào)整后的成效。

       2022年末，這家Biotech啟動(dòng)了一項(xiàng)計(jì)劃，旨在通過將精力集中在開發(fā)后期的項(xiàng)目、減少內(nèi)部對(duì)早期研究的投入，以及尋求合作伙伴推動(dòng)產(chǎn)品的境外商業(yè)化等舉措，獲得新一輪的業(yè)績?cè)鲩L。

       和黃醫(yī)藥CFO鄭澤鋒曾于去年早些時(shí)候表示，希望公司在五年內(nèi)可以達(dá)到收支平衡，如果在未來幾年可以得到一些商業(yè)化的成功，和黃醫(yī)藥收入大概會(huì)達(dá)到10億美元左右，屆時(shí)將是增長的研發(fā)開支平衡點(diǎn)。

       就當(dāng)前的情況看，借力MNC的和黃醫(yī)藥正在朝著上述目標(biāo)加速小跑。對(duì)于其他苦于盈利的Biotech來說，這未嘗不是一個(gè)值得借鑒的方法。