首款被拒批了，Claudin18.2還值得期待嗎？

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作者：米朵來源：貝殼社

2024-01-26

由于Claudin 18.2在胃癌、胰腺癌等實體腫瘤中具有高度的選擇性及穩(wěn)定的表達，近年來已成為腫瘤領域的熱門分子靶點，藥物研發(fā)路線有單克隆抗體、雙特異性抗體、ADC、CAR-T等前沿方向，已成為腫瘤治療領域的新寵。

但是截至目前，全球尚未有一款Claudin18.2產品獲批上市。首款Claudin18.2產品何時到來一直備受關注，在全球的諸多候選藥物中，Zolbetuximab跑得最快，可惜經歷了半年多的等待，近日，Zolbetuximab遺憾地等來了被FDA拒批的消息，不禁讓人心里充滿疑問：Claudin18還值得期待嗎？

全球首款

被FDA拒批的Claudin18.2

1月9日，安斯泰來收到了FDA發(fā)出的暫時拒絕批準Zolbetuximab（IMAB362）的上市申請的完整回復函，Zolbetuximab是全球進展最快的Claudin18.2靶向藥，極具“First in class”潛力。

Zolbetuximab最早是安斯泰來子公司Ganymed開發(fā)的一款Claudin18.2單抗，臨床前研究表明，Zolbetuximab通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑（抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性）誘導癌細胞死亡。

在2016 ASCO上，Zolbetuximab驚艷亮相并且以優(yōu)異的臨床數據成為當年會議上最大亮點。很快，當時處于II期臨床階段的Zolbetuximab被嗅覺敏銳的安斯泰來看上，并斥資14億美元收購Ganymed，將Zolbetuximab收入囊中。

在安斯泰來手里，Zolbetuximab的研發(fā)順利推進，2022年11月和12月，安斯泰來接連公布Zolbetuximab的兩項關鍵性III期臨床SPOTLIGHT和GLOW的實驗數據，結果顯示其與標準化療聯合使用，可以延長CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，臨床數據振奮人心。

FDA基于卓越的數據，2023年7月授予了Zolbetuximab用于一線治療不可切除、局部晚期或轉移性、HER2陰性、胃或胃食管交界處 (GEJ) 患者的優(yōu)先審批資格，目標行動日期定為2024年1月12日。

本次FDA的拒批讓信心滿滿的安斯泰來有些猝不及防，也出乎很多人的意料，因為Zolbetuximab的上市申請所依賴的SPOTLIGHT和GLOW研究實驗數據不但成功驗證了Claudin18.2的成藥性，而且數據在安全性、有效性等方面并未出現問題。根據安斯泰來收到的回復函中，FDA并沒有對Zolbetuximab的臨床數據提出任何疑問，也沒有要求開展額外的臨床試驗，只是指出Zolbetuximab第三方生產工廠未解決的缺陷。

對于Zolbetuximab而言，這算是被拒批之外的一大利好消息，安斯泰來表示，這些生產缺陷不會造成任何安全性和有效性數據的隱患，目前正在與FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該缺陷。

此外，除美國，安斯泰來已先后在中國、日本、歐洲提交Zolbetuximab的上市申請，Zolbetuximab依然值得期待。

Claudin18.2：

消化道癌的潛力靶點

Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，作為Claudin蛋白家族的一員，最早于1998年被發(fā)現，特異性表達于胃上皮細胞，參與構成胃上皮細胞間緊密連接，在維持正常細胞的屏障功能、滲透作用、細胞極性、細胞間傳輸和信號轉導方面發(fā)揮重要作用。

在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點。同時，Claudin18.2基因也會出現異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達于特定腫瘤組織。

Claudin蛋白結構示意圖

Claudin18.2最初被發(fā)現能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達于多種胃癌組織，后來被發(fā)現也能在乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%）、胰腺癌（50％）、食管癌（30％）等，并且不僅限于原發(fā)病灶，在轉移灶中也有表達，這使得Claudin18.2的高度選擇性使得它成為一個理想的腫瘤治療靶點（胃癌、胰腺癌等）。

據弗若斯特沙利文報告，2025年全球胃癌藥物市場規(guī)模預計達303億美元，2023年將達460億美元，市場需求龐大。由于胃癌患者早期缺乏典型的癥狀，難以自查，一旦確診，超過70%的胃癌患者就診時已為晚期，失去了手術的機會，而且胃癌整體預后較差，5年生存率僅為10%~30%，治療形勢嚴峻。

另外，2022年，全球胰腺癌發(fā)病人數達到約51.2萬人，預計于2024年增長至54.2萬人，并進一步增至2030年的63.9萬人，且2030年胰腺癌在全球的死亡率將位居第2位。胰腺癌已被證明難以用常規(guī)藥物治療，并且對早期的免疫療法產生了一定抗性，部分原因是由于腫瘤周圍存在著厚厚的纖維冠層，抑制了治療藥物和免疫細胞進入腫瘤，這一領域仍需要更加有效的治療手段。

目前，全球范圍內尚無用于胰腺癌的生物制劑，現有的免疫療法如PD-(L)1對治療胰腺癌仍缺乏高質量的循證醫(yī)學證據，而Claudin 18.2在胰腺癌中呈現出高表達的特性，未來有望打破胰腺癌現有的治療格局。

談到目前已上市的腫瘤靶向藥，必定繞不開HER2靶點。至今，因為HER2針對大癌種且是理想的成藥靶點，仍是藥企攻堅的核心靶點。研究發(fā)現HER2基因異常在很多疾病中發(fā)生，約20%的乳腺癌中觀察到HER2過表達，約22.1%的胃癌為HER2過表達，事實證明HER2靶向藥物上市備受青睞，尤其第一三共的Enhertu，一上市就屢創(chuàng)銷售神話。

Claudin18.2在胃癌患者中的高表達陽性率超過了HER2，極有可能是繼HER2之后腫瘤（尤其胃癌、胰腺癌）的第二重要靶點。

國內賽道未結果先開“卷”

自安斯泰來引進Zolbetuximab，國內外企業(yè)的目光開始轉移到Claudin18.2身上。之后Zolbetuximab兩項Ⅲ期研究達到主要終點，Claudin18.2成藥性被驗證，Claudin18.2賽道的企業(yè)信心倍增，開始無限憧憬Claudin18.2的未來，幾年內賽道內外聚集了眾多玩家。

我國是消化道癌癥的高發(fā)國家，Claudin18.2在消化道癌癥治療上的巨大潛力，使得國內藥企積極投身Claudin18.2靶向藥物的研發(fā)，目前管線數量和技術路線在全球范圍內均處于前沿地位。

據醫(yī)藥魔方Nextpharma數據庫統(tǒng)計，全球共有近50款處于臨床開發(fā)階段的Claudin18.2靶向藥物，其中42款來自中國藥企。國內Claudin18.2靶點不僅入局者眾，角逐的技術路線更是多樣，包括單抗、CAR-T、ADC和雙抗四大類。

臨床在研國產CLDN18.2靶向藥物

從臨床進度來看，已披露早期臨床結果的Claudin18.2靶向藥物共6款，來自科濟藥業(yè)、創(chuàng)勝集團、天廣實和啟愈生物。創(chuàng)勝集團Osemitamab已完成一項I期研究；科濟藥業(yè)CT041已完成3項I期研究和一項I/II期研究；天廣實MIL93已完成一項I期研究；啟愈生物Q-1802已完成一項I期研究。

由于Claudin18.2在國內多技術路線上百花齊放，近幾年，國外市場把目光紛紛投入到國內Claudin18.2在研產品上，國內企業(yè)圍繞Claudin18.2靶點的license out此起彼伏。2022年開始，Claudin18.2出海腳步加速，僅2022年，就有4筆交易產生，總金額達34.81億美元。

近兩年國內Claudin18.2出海情況匯總