2023年見證了CDER批準(zhǔn)的55款新分子實(shí)體新藥和新生物制劑，以及眾多里程碑事件。

       例如第一款非共價(jià)BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑Jaypirca(pirtobrutinib)、第一款弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)藥物Skyclarys(Omaveloxolone)、第一款CGRP受體拮抗劑鼻噴霧劑偏頭痛藥物Zavzpret(Zavegepant)、第一款雷特綜合征藥物Daybue(Trofinetide)、第一個(gè)針對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)遺傳原因的療法Qalsody(Tofersen)、第一款治療產(chǎn)后抑郁癥口服藥Zurzuvae(Zuranolone)、第一個(gè)進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良的藥物Sohonos(Palovarotene)、首 個(gè)兒童和成人 Chaple 病療法Veopoz(pozelimab-bbfg)、第一個(gè)治療貧血骨髓纖維化的藥物Ojjaara(Momelotinib)、第一個(gè)硬纖維瘤藥物Ogsiveo(nirogacestat)以及首 款遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病療法Wainua (Eplontersen)。

       1992年開始的《處方藥使用者付費(fèi)法案》(The Prescription Drug User Fee Act ~ PDUFA)，被業(yè)界稱之為“美國(guó)現(xiàn)代新藥審評(píng)的基石”，開創(chuàng)了新藥審評(píng)審批的新紀(jì)元，且直至今日，仍在更新使用當(dāng)中。在醫(yī)藥領(lǐng)域這個(gè)“茍日新，日日新，又日新”的環(huán)境中，創(chuàng)新和突破是永恒的主題。2024年第一季度就將見證諸多關(guān)鍵臨床結(jié)果。

       01

       VX-548：手術(shù)后急性疼痛鎮(zhèn)痛藥

       2023年 12 月，Vertex Pharmaceuticals 公布了一項(xiàng)中期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，非阿 片類藥物VX-548（圖1）針對(duì)患有疼痛的糖尿病周圍神經(jīng)病變 (DPN) 患者的劑量范圍研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，而且沒有阿 片類藥物的成癮潛力。2024年第一季度，Vertex將公布VX-548 在手術(shù)后急性疼痛患者中的 3 期研究結(jié)果。

       圖1. VX-548化學(xué)結(jié)構(gòu)

       VX-548 是一種小分子，可以阻斷 NaV 1.8 鈉通道，這種鈉通道只存在于痛覺神經(jīng)元上，幾乎在其他地方找不到。由于 NaV 1.8 不存在于大腦中，因此該藥物不具有阿 片類藥物的成癮潛力。

       VX-548 是 Vertex 研究管線中最重要、也是最受關(guān)注的候選藥物。疼痛是一種既嚴(yán)重又常見的適應(yīng)癥。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心稱，慢性疼痛是全球殘疾的主要原因，到 2021 年，五分之一的美國(guó)成年人將受到慢性疼痛的影響。分析師認(rèn)為，VX-548 如果被批準(zhǔn)用于急性和慢性疼痛，可能會(huì)成為未來的重磅炸 彈，為Vertex帶來數(shù)十億美元的收入。

       02

       Vutrisiran：罕見性心臟病變ATTR-CM藥物

       Alnylam Pharmaceuticals 的ATTR-CM（Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy，轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣心肌?。┧幬飗utrisiran的3期讀數(shù)也將在2024年第一季度完成。

       ATTR-CM是一種罕見的心臟病變，它屬于淀粉樣蛋白沉積病的一種。這類疾病的特點(diǎn)是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）在組織中的異常折疊并沉積，形成淀粉樣物質(zhì)，導(dǎo)致心肌受損，并最終導(dǎo)致心力衰竭。

       vutrisiran屬于RNA 干擾藥物，目前正處于III期研究HELIOS-B，其研究結(jié)果即將公布。分析師估算，2023年ATTR-CM的市場(chǎng)規(guī)模大概在16.9億美元左右，且將以復(fù)合年增長(zhǎng)率31.1%速度發(fā)展到2030年。

       Vutrisiran已于 2022 年 6 月在美國(guó)批準(zhǔn)用于成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病(hATTR-PN，Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy)，其商品名為Amvuttra (圖2)。

       圖2. Amvutta (Vutrisiran)

       （圖源：Clinical Trials Arena）

       03

       Nuplazid：精神分裂癥藥物

       Nuplazid （Pimavanserin，圖3）是Acadia Pharmaceuticals研發(fā)的一種治療帕金森病精神?。≒arkinson's Disease Psychosis）的抗精神病小分子藥物。目前正在一項(xiàng)III期研究ADVANCE-2中，針對(duì)精神分裂癥的負(fù)性癥狀，社交和情感退縮。社交和情感退縮是精神分裂癥負(fù)性癥狀的一部分，通常表現(xiàn)為患者對(duì)社交活動(dòng)的減少，情感反應(yīng)的降低，以及對(duì)周圍環(huán)境的冷漠。具體的負(fù)性癥狀還包括言語貧乏、動(dòng)機(jī)減退、注意力不集中等。這些癥狀與正性癥狀（例如幻覺、妄想）形成對(duì)比，但在患者中的表現(xiàn)因人而異。

       圖3. Pimavanserin化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Nuplazid是一種非典型抗精神病藥，已于2016年被FDA批準(zhǔn)用于治療帕金森病精神病，并且還正在研究用于治療阿爾茨海默病精神病、精神分裂癥、激越和重度抑郁癥。與其他抗精神病藥不同，Nuplazid不是多巴胺受體拮抗劑。Nuplazid對(duì)于精神分裂癥的負(fù)性癥狀的開發(fā)，將對(duì)這一存在巨大未滿足的領(lǐng)域產(chǎn)生重要影響。

       04

       Caplyta：重度抑郁癥藥物

       Intra-Cellular Therapies 針對(duì)重度抑郁癥的附加治療的藥物Caplyta（Lumateperone，圖4）處于III期研究，將于2024年第一季度讀數(shù)。

       圖4. Lumateperone化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Caplyta是丁酰苯類非典型抗精神病藥物，此前已被批準(zhǔn)作為單一療法或輔助療法，用于治療精神分裂癥（2019年）和雙相抑郁癥（2021年）患者。由 Intra-Cellular Therapies 從BMS購(gòu)買并開發(fā)。

       全世界有近 3 億人被診斷患有抑郁癥。大多數(shù)病例正在接受心理治療，只有在一些嚴(yán)重的病例中才會(huì)開抗抑郁藥物。重度抑郁癥擁有巨大的市場(chǎng)價(jià)值，預(yù)計(jì)2024年的市場(chǎng)規(guī)模為226億美元，到2028年的年復(fù)合增長(zhǎng)率約為0.92%，并于2028年達(dá)到235億美元的規(guī)模。美國(guó)為最大市場(chǎng)，2024年規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到63億美元。中國(guó)排在美國(guó)之后，是抑郁癥第二高發(fā)國(guó)家，之后是加拿大、日本和德國(guó)。

       05

       Tiragolumab：肺癌藥物（羅氏）

       羅氏的抗 TIGIT 免疫療法 tiragolumab針對(duì)小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的3期試驗(yàn)SKYSCRAPER-01的第二次中期分析沒有能夠達(dá)到無進(jìn)展生存期的主要臨床終點(diǎn)。這款引人關(guān)注的藥物的最終命運(yùn)，將在2024年第一季度總體生存期讀數(shù)之后揭曉。

       06

       GLP-1藥物的標(biāo)簽擴(kuò)展

       GLP-1藥物在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域已經(jīng)展現(xiàn)出了令人信服的效力，但GLP-1藥物能夠繼續(xù)擴(kuò)展它們的適應(yīng)癥范圍，將取決于一系列關(guān)鍵臨床的結(jié)果。

       首先是禮來的tirzepatide（圖5）在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH, Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，此前被稱作非酒精性脂肪性肝炎, nonalcoholic steatohepatitis, NASH）以及睡眠呼吸暫停。

       此外，諾和諾德正在開展semaglutide（圖5）治療心力衰竭和外周動(dòng)脈疾病患者的研究。這些研究的結(jié)果將決定這些藥物究竟還有多大的拓展空間。

       圖5. Semaglutide（上）和tirzepatide（下）化學(xué)結(jié)構(gòu)

       除了上述六項(xiàng)關(guān)鍵三期試驗(yàn)讀數(shù)之外，F(xiàn)DA還在2024年第一季度有多項(xiàng)PDUFA到期（表1）。

       表1. 2024年第一季度FDA審批項(xiàng)目