非酒精性脂肪肝炎（NASH，也稱為MASH）藥物的研發(fā)，在埋葬了太多藥企的金錢(qián)和淚水后，曙光終于不遠(yuǎn)了。

       不出意外，創(chuàng)新藥企Madrigal的在研藥物resmetirom，可能在2024年3月成為有史以來(lái)第一個(gè)獲批的NASH療法。

       如果順利上市，NASH也必然會(huì)迎來(lái)史無(wú) 前例的研發(fā)熱潮。事實(shí)上，在2022年底，Madrigal宣布臨床3期成功之后，市場(chǎng)對(duì)于NASH的熱度便逐步升溫，資本市場(chǎng)更是如此。

       只是，GLP-1藥物的闖入，讓一切又迅速變了樣。

       2月6日，禮來(lái)在財(cái)報(bào)中宣布tirzepatide針對(duì)NASH開(kāi)展的2期臨床積極結(jié)果之后，美股核心管線為NASH藥物的biotech，股價(jià)出現(xiàn)了不同程度的“崩盤(pán)”：

       首當(dāng)其沖的就是，有望創(chuàng)造歷史的Madrigal，股價(jià)跌幅一度超過(guò)20%。

       沒(méi)辦法，雖然現(xiàn)在tirzepatide距離開(kāi)展3期臨床實(shí)驗(yàn)并完成還為時(shí)過(guò)早，但面對(duì)如此積極的數(shù)據(jù)，市場(chǎng)不得不考慮下一步。

       從根本上來(lái)說(shuō)，大部分NASH玩家，可能都會(huì)活在GLP-1的陰影之下。

       / 01 /

       即將破冰的藍(lán)海

       NASH是一種脂肪在肝臟中堆積導(dǎo)致慢性炎癥，進(jìn)而造成肝臟纖維化，最終出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭乃至死亡的疾病。

       自1980年NASH這一疾病被提出以來(lái)，針對(duì)NASH的藥物研發(fā)，已經(jīng)開(kāi)展了四十余年，無(wú)數(shù)家藥企前仆后繼投入了這一領(lǐng)域。

       但無(wú)一例外，大部分人認(rèn)為曙光將現(xiàn)之時(shí)，領(lǐng)頭羊們卻都倒下了，一直處于研發(fā)熱門(mén)但未有成功者上岸的尷尬地步。如今，Madrigal即將打破這一窘境。

       Madrigal研發(fā)的resmetirom是一款靶向肝臟的甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動(dòng)劑。

       理論上，它能夠激活肝臟中的THRβ亞型減少肝臟脂肪，并降低導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂指標(biāo)。在NASH的3期臨床試驗(yàn)中，resmetirom的表現(xiàn)也頗為亮眼。

       一款治療NASH的理想藥物應(yīng)該能夠有效逆轉(zhuǎn)肝損傷和纖維化，并改善其他代謝指標(biāo)或心血管并發(fā)癥。

       為了評(píng)價(jià)resmetirom是否達(dá)到了理想的效果，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)立了兩個(gè)主要終點(diǎn)，一個(gè)終點(diǎn)是美國(guó)肝病協(xié)會(huì)提出的NAS評(píng)分，NAS評(píng)分系統(tǒng)是病理診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)。

       具體來(lái)說(shuō)，NAS評(píng)分至少降低2分，就代表著NASH出現(xiàn)了改善。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，低劑量組 26% 的患者和高劑量組30%的患者達(dá)到了這個(gè)分?jǐn)?shù)。相比之下，安慰劑組中只有10%的人達(dá)到了這個(gè)目標(biāo)。

       另一個(gè)臨床終點(diǎn)，反映的則是肝臟纖維化的改善。臨床結(jié)果顯示，低劑量組24%的患者、高劑量組26%的患者都實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，而安慰劑組為14%。

       這一數(shù)據(jù)已經(jīng)超出了市場(chǎng)預(yù)期。此前，大部分人普遍預(yù)期resmetirom能夠緩解NASH ，但想要達(dá)到纖維化改善的終點(diǎn)，成功性很小。

       并且，resmetirom還帶來(lái)了心血管指標(biāo)的改善。接受低劑量和高劑量藥物治療的患者，24 周時(shí)的LDL-C，也就是我們所說(shuō)的壞膽固醇，分別降低了12%和16%，服用安慰劑的患者僅發(fā)生了1%的變化。

       當(dāng)然，除了效果，藥物的安全性問(wèn)題同樣至關(guān)重要。

       在安全性方面，resmetirom的表現(xiàn)也非常不錯(cuò)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是治療開(kāi)始時(shí)的腹瀉和輕度惡心。相比于奧貝膽酸給半數(shù)患者帶來(lái)的瘙癢，resmetirom的表現(xiàn)要好得多。

       綜合來(lái)看，resmetirom已大大超出預(yù)期。因此，在Madrigal公布這一臨床數(shù)據(jù)后，公司股價(jià)持續(xù)上揚(yáng)，成為一家市值超過(guò)40億美金的biotech。

       Madrigal也鼓舞了整個(gè)NASH賽道。但如今來(lái)看，GLP-1的出現(xiàn)似乎又將改變市場(chǎng)的預(yù)期。

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       被改變的發(fā)展邏輯

       總體而言，GLP-1將會(huì)從兩個(gè)層面來(lái)影響NASH藥物市場(chǎng)。

       第一，影響患者的群體規(guī)模。

       眾多藥企愿意攻堅(jiān)NASH藥物，除了理想也有現(xiàn)實(shí)，NASH治療藥物市場(chǎng)空間不小。據(jù)NASH DAY數(shù)據(jù)，NASH影響著全球超過(guò)1.15億人，而到2030年這一數(shù)字將達(dá)到3.57億人。

       與人數(shù)對(duì)應(yīng)的是NASH治療藥物的潛在市場(chǎng)規(guī)模。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球NASH藥物市場(chǎng)達(dá)到19億美元，到2030年NASH市場(chǎng)將增長(zhǎng)到322億美元。更樂(lè)觀的預(yù)言家，甚至給出了1000億美元的目標(biāo)。

       然而，GLP-1藥物將會(huì)造成這一預(yù)期的縮水。

       目前，在NASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機(jī)制是二次打擊假說(shuō)。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來(lái)了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。在此基礎(chǔ)上，多種細(xì)胞或炎癥因子導(dǎo)致脂肪酸過(guò)氧化，使肝細(xì)胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。

       簡(jiǎn)單概括，肥胖、糖尿病是NASH的主要誘導(dǎo)因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問(wèn)題的利器。尤其是在肥胖領(lǐng)域，GLP-1正以現(xiàn)象級(jí)的速度放量。這必然會(huì)導(dǎo)致，現(xiàn)在患者群體規(guī)模的縮小。

       第二，擠壓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的空間。

       在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來(lái)是弱肉強(qiáng)食。一款療效更好的新機(jī)制藥物的出現(xiàn)，往往會(huì)對(duì)現(xiàn)有選手帶來(lái)毀滅性打擊。美股市場(chǎng)的不安，某種程度上也是來(lái)源于此。

       禮來(lái)公布的tirzepatide臨床數(shù)據(jù)，過(guò)于驚艷。

       如下圖所示，接受高劑量tirzepatide治療的試驗(yàn)受試者中，有74%的患者在52周時(shí)無(wú)NASH且纖維化沒(méi)有惡化；即便是低劑量組，數(shù)值也達(dá)到了51.8%。作為對(duì)比的安慰劑組，只有13%。

       很顯然，禮來(lái)公布的數(shù)據(jù)，潛力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Madrigal的在研藥物resmetirom。這意味著，禮來(lái)將會(huì)有潛力成為該領(lǐng)域的攪局者。

       更重要的是，GLP-1對(duì)NASH藥物的影響不僅限于此。

       / 03 /

       一個(gè)最悲觀的潛在情形

       對(duì)于NASH藥物來(lái)說(shuō)，最悲觀的情形是變成GLP-1的“替補(bǔ)”。

       上文提及，肥胖等因素是誘發(fā)NASH的核心原因。因此，有部分學(xué)者認(rèn)為，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，應(yīng)該是先減肥再治療。

       美國(guó)臨床和經(jīng)濟(jì)審查研究所（ICER）在評(píng)估resmetriom的成本效益時(shí)，就提出：

       與單獨(dú)改變生活方式相比，resmetirom對(duì)健康有凈益處，但建議付款人應(yīng)首先考慮GLP-1治療減肥，然后再提供NASH特異性療法的承保。

       如果這一情形最終發(fā)生，并且影響所有玩家，那么只針對(duì)NASH的藥物預(yù)期，勢(shì)必會(huì)大打折扣。畢竟，GLP-1不僅僅是減肥，在治療NASH也擁有極高的潛力。不管是禮來(lái)還是諾和諾德，都已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。

       當(dāng)然，ICER的綜述并不具約束力，只是一種潛在可能。但不管怎么說(shuō)，這依然給所有選手帶來(lái)了壓力。

       事實(shí)上，遭遇壓力的不僅僅是NASH玩家，也包括更多領(lǐng)域。當(dāng)前，諾和諾德、禮來(lái)均開(kāi)展了諸多適應(yīng)癥的探索，例如禮來(lái)表示預(yù)計(jì)今年還將看到3期阻塞性睡眠呼吸暫停和3期心力衰竭研究的結(jié)果。

       若tirzepatide最終結(jié)果出色，或許又會(huì)對(duì)其它領(lǐng)域的選手帶來(lái)打擊。

       作為一個(gè)現(xiàn)象級(jí)靶點(diǎn)，GLP-1類藥物的潛力遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有釋放完全。只是，這對(duì)于其可能涉及的領(lǐng)域內(nèi)企業(yè)來(lái)說(shuō)，可能不是一個(gè)好消息。