腫瘤免疫細(xì)胞療法包含CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK等多個(gè)療法，CAR-T作為首 個(gè)打開市場(chǎng)之門的破局者，是腫瘤免疫細(xì)胞療法賽道上最熱門的分支。

       近日，Iovance Biotherapeutics的Lifileucel許可申請(qǐng)（BLA）獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于PD-1/PD-L1治療PD-1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，成為全球首 款獲批的TIL療法，一時(shí)間讓業(yè)界對(duì)腫瘤免疫細(xì)胞療法的關(guān)注，由CAR-T轉(zhuǎn)移到了TIL。

       在TIL的逼近下，CAR-T未來(lái)還有無(wú)生存空間？

       比技術(shù)

       姜還是老的辣

       自全球首 款CAR-T產(chǎn)品Kymriah獲批至今已過(guò)將近7年，在這段時(shí)期，CAR-T研發(fā)熱情一直處于高峰，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery文稿顯示，截至2022年4月，全球共有2756項(xiàng)處于不同臨床階段的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)，其中，CAR-T一馬當(dāng)先，成為免疫細(xì)胞療法中最耀眼的存在。

       圖片來(lái)源：恒潤(rùn)達(dá)生招股書

       最成熟的技術(shù)，沒有之一。目前全球獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，如Kymriah、Yescatra和Tecartus等，均為第二代CAR-T，但其實(shí)CAR-T技術(shù)已發(fā)展至第五代，第五代CAR-T為“現(xiàn)貨”通用型CAR-T，無(wú)個(gè)體限制，可異體移植，能實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)和治療，值得一提的是，通用型CAR-T早已被推向臨床階段。

       圖片來(lái)源：西南證券

       北恒生物的CTA101是國(guó)內(nèi)首 個(gè)IND獲批的通用型CAR-T產(chǎn)品，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，目前處于1期臨床階段，探索性臨床研究（IIT）數(shù)據(jù)顯示，6例既往經(jīng)重度治療患者，5例獲得MRD陰性完全緩解（CR），CR率為83.3%，2例獲得長(zhǎng)期緩解，且安全性良好，未發(fā)生劑量限制性毒性（DLTs）、移植物抗宿主病（GvHD）和神經(jīng)毒性及基因組編輯相關(guān)不良事件。

       最重要的是，通用型CAR-T無(wú)需配型，即時(shí)使用，能顯著降低患者治療周期，與疾病進(jìn)展?fàn)帗寱r(shí)間，且能降低治療成本，撕下數(shù)百萬(wàn)一針的昂貴標(biāo)簽。

       圖片來(lái)源：北恒生物官網(wǎng)

       反觀TIL療法，暫且先不談療效，僅從技術(shù)發(fā)展上，其落后CAR-T較遠(yuǎn)。作為全球首 個(gè)TIL產(chǎn)品獲批的擁有者，Iovance Biotherapeutics已成為TIL療法領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，其也在極力更新TIL技術(shù)，縮短制備周期，據(jù)其研發(fā)管線顯示，進(jìn)入臨床階段的第三代TIL產(chǎn)品LN-145 Gen 3雖然能縮短制備周期，但也要16天時(shí)間，且并不屬于通用型。

       圖片來(lái)源：Iovance Biotherapeutics官網(wǎng)

       適應(yīng)癥多，市場(chǎng)空間更大。CAR-T在血液瘤領(lǐng)域已闖出一片天地，雖然在實(shí)體瘤領(lǐng)域，不如TIL，但TIL來(lái)自腫瘤組織的獨(dú)特性，讓其在血液瘤領(lǐng)域暫無(wú)施展身手，且CAR-T一直在積極探索實(shí)體瘤領(lǐng)域，據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2022年，CAR-T對(duì)實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)62個(gè)，占實(shí)體瘤細(xì)胞療法的44.3%，盡管TIL對(duì)實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)迅速，但CAR-T依然是主力軍。

       此外，CAR-T還在向自免領(lǐng)域進(jìn)軍，馴鹿生物的伊基奧侖賽已有2項(xiàng)自免適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批，阿斯利康也通過(guò)收購(gòu)亙喜生物，尋求在自免疾病中實(shí)現(xiàn)免疫重置的臨床潛力。

       比進(jìn)展

       中美稱霸全球

       截至目前，全球已有10款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別為諾華的Kymriah，吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，復(fù)星凱特的阿基侖賽，藥明巨諾的瑞基奧侖賽，強(qiáng)生/傳奇的Carvykti，信達(dá)生物/馴鹿生物的伊基奧侖賽，以及合源生物的納基奧侖賽。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)各藥企財(cái)報(bào)整理

       美國(guó)稱雄，中國(guó)緊隨。美國(guó)不僅是全球首 個(gè)批準(zhǔn)CAR-T產(chǎn)品上市的國(guó)家，且10款CAR-T產(chǎn)品中的6款均由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其中，吉利德已成為CAR-T市場(chǎng)的大拿，2款產(chǎn)品2023年合計(jì)銷售額達(dá)18.68億美元，占6款產(chǎn)品合計(jì)銷售額的50.32%。

       而中國(guó)也不甘落后，自2021年以來(lái)，已批準(zhǔn)上市4款CAR-T產(chǎn)品，盡管阿基侖賽是復(fù)星凱特引進(jìn)的Yescarta技術(shù)，以及瑞基奧侖賽是藥明巨諾在Breyanzi產(chǎn)品平臺(tái)基礎(chǔ)上開發(fā)，但伊基奧侖賽則由信達(dá)生物和馴鹿生物聯(lián)合開發(fā)，且是全球首 個(gè)全人源靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品。

       值得一提的是，信達(dá)/馴鹿在全人源BCMA CAR研發(fā)上獲得國(guó)外藥企青睞，2022年1月，信達(dá)/馴鹿將關(guān)鍵成分結(jié)構(gòu)的非獨(dú)家商業(yè)權(quán)授予Sana，獲得一筆首付款及有資格獲得最多6個(gè)產(chǎn)品、約2.04億美元潛在開發(fā)、注冊(cè)里程碑付款和銷售分成。

       此外，合源生物的納基奧侖賽是中國(guó)全自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，擁有全球獨(dú)特的CD19 scFv(HI19a)結(jié)構(gòu)，在成人r/r B-ALL注冊(cè)臨床研究中細(xì)胞藥物生產(chǎn)成功率達(dá)100%，曾獲美國(guó)FDA“孤兒藥”資格認(rèn)定。

       而最值得國(guó)研驕傲的是，Carvykti是由傳奇生物研發(fā)，2017年，傳奇生物以3.5億美元預(yù)付款，及有資格在開發(fā)、生產(chǎn)績(jī)效、監(jiān)管和銷售里程碑獲得額外付款等獲益，授予強(qiáng)生旗下楊森中國(guó)以外的全球權(quán)利，Carvykti由此成為首 個(gè)中國(guó)自主研發(fā)在海外獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

       Carvykti雖然在美國(guó)獲批上市最晚，但市場(chǎng)表現(xiàn)最為迅猛，2023年銷售額達(dá)5.0億美元，值得注意的是，諾華的Kymriah在2023年出現(xiàn)5.22%的銷售額下滑，Carvykti雖然“出生”最晚，但儼然已成為僅次于吉利德Yescarta的CAR-T產(chǎn)品。

       反哺強(qiáng)者，合作共贏。中國(guó)在CAR-T的研發(fā)上，雖然晚于美國(guó)，但憑借較強(qiáng)的實(shí)力，已在全球站穩(wěn)腳跟，且表現(xiàn)出反哺強(qiáng)者的優(yōu)勢(shì)。

       從產(chǎn)品獲批時(shí)間來(lái)看，諾華是CAR-T領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的強(qiáng)者，其Kymriah是全球首 個(gè)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，不過(guò)由于Kymriah在部分適應(yīng)癥療效上的表現(xiàn)弱于后來(lái)者，也直接導(dǎo)致了其銷售額的下滑。

       圖片來(lái)源：氨基觀察公眾號(hào)

       作為CAR-T領(lǐng)域的強(qiáng)者，諾華顯然不甘于就此落寞，2024年1月，諾華與傳奇生物完成一項(xiàng)許可交易，獲得了傳奇生物特定靶向DLL3的CAR-T療法獨(dú)家全球開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利，其中包括一款候選藥物L(fēng)B2102，傳奇生物由此將獲得1億美元預(yù)付款。

       早些時(shí)候，LB2102用于治療小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，且被授予“孤兒藥”稱號(hào)，根據(jù)協(xié)議，傳奇生物將繼續(xù)在美國(guó)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，而諾華將進(jìn)行所有其他開發(fā)。

       值得一提的是，諾華此次交易劍指實(shí)體瘤，LB2102是諾華首次將T-Charge平臺(tái)應(yīng)用于靶向?qū)嶓w瘤的細(xì)胞療法候選藥物，CAR-T對(duì)血液瘤的療效優(yōu)于實(shí)體瘤，T-Charge平臺(tái)能否改寫CAR-T劣勢(shì)，值得期待。

       比拓展

       國(guó)研還有哪些看點(diǎn)

       CAR-T目前獲批的適應(yīng)癥均為腫瘤癌癥，在其他疾病領(lǐng)域有無(wú)價(jià)值，也正被藥企踴躍一試。

       向自免領(lǐng)域拓展。2022年8月，馴鹿生物的伊基奧侖賽用于治療抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)，成為全球首 個(gè)CAR-T在NMOSD疾病領(lǐng)域的IND獲批。

       據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，12例患者中位隨訪5.5個(gè)月后，11例（92%）患者未觀察到NMOSD復(fù)發(fā)，相較治療前，伊基奧侖賽普遍降低了患者的EDSS（擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)評(píng)分量表）評(píng)分，其中，6例（50%）視力改善，8例（67%）行走能力改善，9例(75%)直腸膀胱功能改善，此外，患者在其他生活質(zhì)量量表與疼痛量表方面觀察到相應(yīng)改善。

       而就在2024年1月，伊基奧侖賽第2個(gè)自免適應(yīng)癥難治性全身型重癥肌無(wú)力（MG）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)佾@國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)。

       除了伊基奧侖賽，馴鹿生物在自免領(lǐng)域還有其他CAR-T產(chǎn)品布局，2022年10月，馴鹿生物授予Cabaletta可在其開發(fā)的以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T候選產(chǎn)品CABA-201中使用CD19序列，馴鹿生物不僅有資格獲得最多2款產(chǎn)品,還包括累計(jì)約1.62億美元首付款和潛在開發(fā)、商業(yè)化里程碑付款和銷售分成。截至目前，CABA-201已有2項(xiàng)自免適應(yīng)癥臨床申請(qǐng)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，分別為特發(fā)性炎癥肌?。↖IM）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。

       多個(gè)全球潛在同類首 創(chuàng)。科濟(jì)藥業(yè)是目前中國(guó)上市公司中CAR-T管線產(chǎn)品最多的藥企，管線中共有11款CAR-T產(chǎn)品，其中，已有8個(gè)產(chǎn)品分別在中國(guó)、美國(guó)和加大拿獲批臨床。

       圖片來(lái)源：科濟(jì)藥業(yè)官網(wǎng)

       CT011是一款全球潛在同類首 創(chuàng)的靶向GPC3的CAR-T產(chǎn)品，且是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批IND的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品。

       據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，13名兩年內(nèi)至少?gòu)?fù)發(fā)兩次的HCC患者接受治療后，ORR達(dá)20%，治療3年、1年和6個(gè)月患者總生存率分別為10.5%、42%和50.3%，中位總生存期（OS）為278天，無(wú)3級(jí)及以上神經(jīng)毒性（NT）。

       CT041同樣是一款全球潛在同類首 創(chuàng)的靶向CLDN18.2的CAR-T產(chǎn)品，其治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）上得以展示。

       數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪8.9個(gè)月，所有劑量組中GC/GEJ患者的確認(rèn)ORR為42.9%，CBR為57.1%，DL3組中，1例GC/GEJ患者達(dá)到完全緩解，GC/GEJ或PC患者的CBR為71.4%；所有劑量組中，GC/GEJ患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）分別為5.7個(gè)月和6.9個(gè)月，DL3組中，GC/GEJ或PC患者中位總生存期（mOS）為12.9個(gè)月；所有劑量組中，GC/GEJ或PC患者中位總生存期為8.9個(gè)月。

       自體制備周期提速。亙喜生物的FasTCAR平臺(tái)，能將自體CAR-T的三個(gè)主要生產(chǎn)步驟“激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增”縮短為“同步激活-轉(zhuǎn)導(dǎo)”一步完成，將生產(chǎn)時(shí)間縮短到次日生產(chǎn)完畢，管線中的主要產(chǎn)品GC012F為BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T產(chǎn)品，依托FasTCAR平臺(tái)，具備“次日完成生產(chǎn)”的優(yōu)勢(shì)，目前正在開展多項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。

       圖片來(lái)源：亙喜生物

       據(jù)在第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的一項(xiàng)GC012F治療NDMM IIT數(shù)據(jù)顯示，ORR高達(dá)100%，微小殘留病灶陰性嚴(yán)格完全緩解率（MRD-sCR）高達(dá)95.5%。

       此外，恒潤(rùn)達(dá)生的DASH CAR-T技術(shù)，能在48小時(shí)完成產(chǎn)品制備，且具有高度細(xì)胞擴(kuò)增能力及腫瘤殺傷能力，曾亮相2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO），基于DASH CAR-T技術(shù)，恒潤(rùn)達(dá)生正在開發(fā)2款CAR-T產(chǎn)品，分別為HR016和HR017。

       圖片來(lái)源：恒潤(rùn)達(dá)生官網(wǎng)

       國(guó)研CAR-T的產(chǎn)品及技術(shù)亮點(diǎn)還有很多，這里不再一一列舉，總之，中國(guó)在CAR-T領(lǐng)域的實(shí)力已獨(dú)樹一幟。

       小結(jié)

       對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，療效無(wú)國(guó)界，中美在CAR-T領(lǐng)域的實(shí)力顯然已在全球掛帥，分則兩傷，合則兩利，2023年底，亙喜生物與阿斯利康達(dá)成收購(gòu)協(xié)議，共同開啟細(xì)胞療法治療癌癥和自免病的新征程。

       然而，美國(guó)參眾兩院卻以“保護(hù)基因數(shù)據(jù)和國(guó)家安全”為由，在2024年1月提出針對(duì)藥明康德等中國(guó)生物公司的《美國(guó)生物安全法案》（草案），該行為值得其深思。