對于創(chuàng)新藥或者改良型新藥，如果要想獲得各國藥政機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，一般需要開展各類試驗(yàn)，證明自己具備安全性、有效性和質(zhì)量可控性。因此說，臨床試驗(yàn)在藥品研發(fā)領(lǐng)域具有關(guān)鍵影響，是很多重磅藥品取得上市許可的關(guān)鍵基石。因此，各國藥政機(jī)構(gòu)針對臨床試驗(yàn)也發(fā)布了很多法規(guī)和指南，持續(xù)強(qiáng)化對臨床試驗(yàn)的監(jiān)管。
臨床試驗(yàn)注冊制度是指臨床試驗(yàn)實(shí)施前就在公共數(shù)據(jù)庫公開試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息，并跟蹤和報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果。現(xiàn)在臨床試驗(yàn)注冊制度已成為當(dāng)前臨床試驗(yàn)發(fā)展的主流趨勢。目前，國際上有很多臨床試驗(yàn)注冊平臺，例如常用的如ClinicalTrials.gov、WHO International Clinical Trials RegistryPlatform（ICTRP）等，ClinicalTrials.gov因其注冊流程簡便，符合國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會（ICMJE）標(biāo)準(zhǔn)，是當(dāng)前最 具國際影響力，應(yīng)用最為廣泛的臨床試驗(yàn)注冊機(jī)構(gòu)之一。
ClinicalTrials.gov是由美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(NML)與美國FDA在1997年開發(fā)，于2002年2月正式運(yùn)行的數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫是一個開放的臨床試驗(yàn)資料庫，收錄了全球由國家撥款或私募經(jīng)費(fèi)資助的各項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)夸洠壳霸摂?shù)據(jù)庫共登記了 223 個國家/地區(qū)的 484,161 項(xiàng)研究。其主旨有二：①向醫(yī)療衛(wèi)生人員、患者和社會大眾提供臨床試驗(yàn)的查詢服務(wù)；②向機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)科研人員提供臨床試驗(yàn)的注冊服務(wù)（圖1）。
圖1 ClinicalTrials.gov官網(wǎng)
臨床試驗(yàn)信息的透明度對科學(xué)進(jìn)步至關(guān)重要，對某些試驗(yàn)進(jìn)行登記并公布總結(jié)結(jié)果信息，能夠使科學(xué)界在現(xiàn)有信息的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討科學(xué)研究項(xiàng)目。公眾參與臨床試驗(yàn)使進(jìn)一步推進(jìn)科學(xué)進(jìn)步成為可能。美國聯(lián)邦法律要求臨床試驗(yàn)責(zé)任方在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中注冊并向其提交某些適用臨床試驗(yàn)的結(jié)果信息。美國FDA將監(jiān)督其合規(guī)性，并對未能向ClinicalTrials.gov提交所需臨床試驗(yàn)信息的行為采取適當(dāng)?shù)膱?zhí)法行動。
首先，F(xiàn)DA可能會發(fā)布不符合初步通知函（預(yù)通知），以此來告知責(zé)任方可能不符合聯(lián)邦法律規(guī)定注冊和向ClinicalTrials.gov提交結(jié)果信息的法律要求。截止至2023年年底，F(xiàn)DA共發(fā)布了131條不符合預(yù)通知。預(yù)通知的內(nèi)容可能包括：未能注冊適用的臨床試驗(yàn)、未能提交適用臨床試驗(yàn)所需的臨床試驗(yàn)信息、提交虛假或誤導(dǎo)性的臨床試驗(yàn)信息等（圖2）。
圖2 FDA發(fā)布的有關(guān)ClinicalTrials.gov的不符合預(yù)通知（截圖）
不符合預(yù)通知實(shí)際上就是給責(zé)任方一個主動整改的機(jī)會，它會預(yù)先通知要求責(zé)任方在收到信件后30天內(nèi)解決任何不符合要求的問題。責(zé)任方收到預(yù)先通知后，F(xiàn)DA將進(jìn)一步審查和評估臨床試驗(yàn)記錄以及其他相關(guān)信息，以確定責(zé)任方是否未能向ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫提交所需的臨床試驗(yàn)信息。如果FDA認(rèn)定責(zé)任方未遵守法律要求，F(xiàn)DA將發(fā)出不符合通知。FDA可能會考慮在不采取進(jìn)一步行動的情況下解決某些潛在不合規(guī)的情況（例如，當(dāng)責(zé)任方是一家已倒閉的公司時(shí)），在這種情況下，F(xiàn)DA可能決定以行政方式結(jié)案。
2020年8月14日，F(xiàn)DA發(fā)布了《有關(guān)ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫的民事處罰》的定稿指南。指南中詳細(xì)描述了FDA各中心（包括藥品、生物制品和器械中心）如何應(yīng)對違反聯(lián)邦法規(guī)要求，未能準(zhǔn)確、完整地登記注冊臨床試驗(yàn)并在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上報(bào)告結(jié)果的責(zé)任方的問題。通常情況下，在FDA的生物研究監(jiān)測謀劃（BIMO）中獲得的證據(jù)將作為識別違規(guī)者的依據(jù)，但監(jiān)管行動也可能是由投訴引發(fā)的。
截至到2024年2月，F(xiàn)DA共發(fā)布了五次不符合通知，全部是由CDER發(fā)出，其中2021年3次，2022年1次以及2023年1次，不符合事項(xiàng)主要是不符合臨床試驗(yàn)提交的要求（表1）。
表1 FDA發(fā)布的有關(guān)ClinicalTrials.gov不符合通知
|
責(zé)任方/ 提交方 |
不符合通知號 |
不符合通知 |
回復(fù)函（如有） |
民事罰款金額(如有) |
|---|---|---|---|---|
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Light Sciences Oncology |
NCT02326454 |
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Ocugen |
NCT03785340 |
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Petrikovets, Andrey M.D. |
NCT03052816 |
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Accuitis Inc. |
NCT03064438 |
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Acceleron Pharma, Inc. |
NCT01727336 |
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雖然目前FDA只是發(fā)布不合規(guī)通知，還沒有采取具體處罰措施；但是這種可能性是存在的。
中國過去臨床試驗(yàn)質(zhì)量如何？2015年7.22事件的結(jié)果已經(jīng)告知大家當(dāng)時(shí)的情況。雖然經(jīng)過7.22事件的整頓，目前國內(nèi)藥監(jiān)部門對于每個臨床試驗(yàn)都采取核查態(tài)度，但是一些行業(yè)新聞透漏的信息，還是提示我們要謹(jǐn)慎對待這個問題。
結(jié)合上面FDA擬采取的行動，中國藥監(jiān)部門如果要樹立監(jiān)管權(quán)威，并且讓中國臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量得到世界各國藥政部門的認(rèn)可，還需要采取更多行動來捍衛(wèi)這個期望。
參考資料：
1-FDA官網(wǎng)信息。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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