醫(yī)藥領域的進步對于全人類都具有極其重大的意義。隨著科技的不斷發(fā)展和醫(yī)學研究的深入，人們目睹了一系列醫(yī)學創(chuàng)新。通過科學研究和技術創(chuàng)新，人們有望更好地理解和應對各種疾病，為人類創(chuàng)造更加健康、長壽和有質量的生活。

       2023年獲得FDA CDER批準的新分子實體和新生物制劑藥物中，具有大量里程碑性的審批。

       01

       Leqembi：

       阿爾茨海默病的重大突破

       衛(wèi)材/百健的Lecanemab（Leqembi）是一種抗體靜脈輸注療法，可靶向并清除大腦中的β-淀粉樣蛋白。它在今年1月獲得了加速批準之后，又于7月獲得了全面批準。Leqembi用于治療早期阿爾茨海默病，包括患有輕度認知障礙（MCI）或因阿爾茨海默病導致的輕度癡呆癥，且已證實大腦中β-淀粉樣蛋白升高的患者。Leqembi可以降低大腦中的β-淀粉樣蛋白，并減少早期阿爾茨海默病患者的認知和功能下降。

       雖然Leqembi的獲批伴隨著很大的爭議，尤其是在安全性方面的憂慮，但它的重要意義同樣不能忽視。Leqembi是治療阿爾茨海默病的最新藥物，被行業(yè)譽為“重大突破“，也是市場上的第二種抗β-淀粉樣蛋白治療藥物（第一款是存在巨大爭議的Aduhelm）。β-淀粉樣蛋白是一種存在于所有人大腦中的蛋白質，它們的錯誤折疊導致了包括阿爾茨海默病在內的一系列疾病的發(fā)生。

       另一種關鍵蛋白tau蛋白的錯誤折疊會導致神經元內部纏結，從而損害大腦功能。Tau并不是Leqembi試驗的目標，但它是阿爾茨海默氏病根源深入研究的另一個主題。在阿爾茨海默病的情況下，β-淀粉樣蛋白在患者大腦內持續(xù)累積，但Lecanemab抗體與其結合，有助于清除大腦中的斑塊。Leqembi適用于患有輕度認知障礙，并確定大腦中β-淀粉樣蛋白水平的患者。但不適用于患有嚴重認知衰退的患者，也不會治愈阿爾茨海默病。

       重要性分析：Leqembi的意義，在于加深了對β-淀粉樣蛋白這個阿爾茨海默病的元兇之一的管理手段，同時，也為早期抑制阿爾茨海默病的進展速度提供了重要武器。在它的引領下，包括禮來的Donanemab在內的一系列針對β-淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病管線藥物，都有可能繼續(xù)拓展人們與這種疾病對抗的勝機。這正是先驅者的意義所在，盡管也許充滿爭議。了卻患者天下事，贏得生前身后名。

       預計2028年銷售額：47億美元

       02

       Jaypirca：

       FDA批準的第一款非共價BTK抑制劑

       禮來的Jaypirca（pirtobrutinib）在今年1月份獲得了針對復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成年患者的加速批準之后，又于12月份獲得了治療慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者的全面批準。Jaypirca因此成為了FDA批準的第一款，也是迄今唯一一款非共價BTK（布魯頓酪氨酸激酶）抑制劑。一旦CLL或SLL患者在共價BTK抑制劑治療中出現(xiàn)進展，治療就會受到限制，而且結果可能很差，這使得Jaypirca的批準成為意義重大的進步，也是這些患者急需的新治療選擇。

       重要性分析：Jaypirca的重大意義，主要在于它是首 款非共價BTK抑制劑。BTK（Bruton's tyrosine kinase）是一種重要的酪氨酸激酶，在B細胞的發(fā)育和功能中發(fā)揮關鍵作用。BTK抑制劑已被廣泛用于治療B細胞相關的疾病，如慢性淋巴細胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤。然而，由于長期使用，患者可能會出現(xiàn)BTK抑制劑的耐藥性問題。

       BTK抑制劑主要有兩種類型：共價抑制劑和非共價抑制劑。共價抑制劑通過與BTK的半胱氨酸殘基形成共價鍵，使得酶活性受到抑制。然而，長期使用BTK共價抑制劑會導致腫瘤細胞中BTK蛋白的結構突變，特別是在共價結合位點上發(fā)生改變。這種變異使得原有的抑制劑無法有效地結合到BTK上，失去了治療效果，形成耐藥性，促使那些擁有耐藥突變的腫瘤細胞形成耐藥亞群。這種亞群在治療過程中逐漸占據(jù)優(yōu)勢，導致治療效果的逐漸減弱。耐藥性的發(fā)生使得原本對BTK抑制劑敏感的腫瘤細胞變得不再受到充分的抑制，從而導致治療效果減弱?；颊呖赡軙洑v疾病的復發(fā)或進展，降低生存率和生活質量。

       為了克服BTK抑制劑的耐藥性問題，研究人員開始著眼于非共價抑制劑。非共價抑制劑通過與酶的非共價相互作用，不形成永 久性共價鍵，從而減少了耐藥突變的可能性。這種設計可以提高抑制劑與BTK的結合親和力，增加選擇性，并減少對共價結合位點的依賴，從而降低耐藥性的風險。

       非共價抑制劑的開發(fā)對于提高治療效果、減少耐藥性的發(fā)生至關重要。研究人員通過結構基于設計、藥物動力學和藥物代謝等方面的優(yōu)化，致力于開發(fā)更為有效和持久的非共價BTK抑制劑，以滿足患者的治療需求，并最大 程度地延緩或避免耐藥性的發(fā)生。

       與BTK共價抑制劑（如ibrutinib，與BTK活性位點的Cys481結合）不同，即使BTK的Cys481發(fā)生突變，pirtobrutinib的抑制活性也能夠得到保持。Cys481突變似乎是共價BTK抑制劑耐藥的最常見原因。Pirtobrutinib等創(chuàng)新可逆BTK抑制劑的特點是脫靶副作用有限，并且避免了耐藥突變的發(fā)展。

       預計2028年銷售額：10億美元

       03

       Skyclarys：

       第一款16歲以上弗里德賴希共濟失調藥物

       Reata Pharmaceutical的Skyclarys（Omaveloxolone）今年2月28日獲得FDA批準，治療16歲及以上弗里德賴希共濟失調（FA,Friedreich ataxia）的處方藥。

       弗里德賴希共濟失調是一種神經發(fā)育和進行性神經退行性疾病，是共濟失調最常見的遺傳形式，在白種人群體中發(fā)病率高達29000分之一。患者通常在7至15歲期間出現(xiàn)共濟失調，二十五歲左右喪失行走能力。其他常見特征包括心肌病、糖尿病、痙攣、聽力和視力喪失以及脊柱側凸。主要原因是心肌病，平均死亡年齡為37.5歲。其病理為frataxin基因（FXN）表達出現(xiàn)問題，神經細胞將可能無法正常工作時，就會發(fā)生FA。隨著年齡的增長，F(xiàn)A會繼續(xù)損害神經細胞，導致患者在站立、行走、說話和精細運動能力上出現(xiàn)問題。

       Skyclarys成為第一款也是迄今唯一一款獲FDA批準，用于16歲及以上弗里德賴希共濟失調（FA,Friedreich ataxia）患者的藥物。

       重要性分析：全球弗里德賴希共濟失調治療市場多年來見證了顯著的增長和轉變，政府的投資和研究，特別是在發(fā)展中經濟體，將推動Omaveloxolone的利用，并推動全球弗里德賴希共濟失調治療市場的發(fā)展。Omaveloxolone的獲批，是FA治療領域內的重大事件，建立在令人信服的細胞機制與精心設計的臨床試驗之上。有效性和安全性都得到了強有力的臨床數(shù)據(jù)支持。作為FDA批準的第一款用于16歲以上患者的FA藥物，Omaveloxolone將迅速占據(jù)這個領域的大部分市場。分析師預測，Omaveloxolone上市后將獲得61%的市場份額。

       預計峰值銷售額：7.4億美元

       04

       Zavzpret：

       第一款CGRP受體拮抗劑鼻噴霧劑偏頭痛藥物

       輝瑞的Zavzpret（Zavegepant）今年3月9日獲得FDA批準，ZAVZPRET（zavegepant）鼻噴霧劑是一種處方藥，用于成人急性治療有先兆或無先兆的偏頭痛發(fā)作。它也成為了第一款，也是迄今唯一一款CGRP受體拮抗劑類型的偏頭痛鼻腔噴霧劑。

       重要性分析：Zavzpret的重要性，首先體現(xiàn)在偏頭痛龐大的患者群體上。據(jù)估計，2019年全球有將近6億偏頭痛患者。世界衛(wèi)生組織將偏頭痛列為世界上第二大致殘原因。小分子CGRP受體拮抗劑代表了一類治療偏頭痛的新型藥物。而對于偏頭痛這樣的適應癥，最重要的藥物特性在于起效快。Zavzpret作為全球第一款CGRP受體拮抗劑鼻腔噴霧劑，正好滿足了藥效明顯，起效快的要求，其臨床試驗顯示，疼痛最早可在15分鐘內得到緩解。FDA批準Zavzpret標志著偏頭痛療法開發(fā)的一項重大突破，患者通常更喜歡口服藥物的替代選擇。作為一種藥物快速吸收的鼻噴霧劑，Zavzpret為需要緩解疼痛或因惡心或嘔吐而無法服用口服藥物的人提供了替代治療選擇，使他們能夠快速恢復正常功能。

       CGRP受體拮抗劑偏頭痛藥物2023年的市場規(guī)模大約在31億美元左右，到2030年可能會增長到100億美元以上。

       預計2028年銷售額：6.49億美元

       05

       Daybue：

       第一款雷特綜合征藥物

       雷特綜合征（Rett Syndrome）是一種罕見的遺傳性神經和發(fā)育障礙，會影響大腦的發(fā)育方式。這種疾病會導致運動技能和語言逐漸喪失，主要影響女性。大多數(shù)患有雷特綜合征的嬰兒會逐漸喪失爬行、行走、交流或使用雙手的能力。隨著時間的推移，患有雷特綜合征的兒童在使用控制運動、協(xié)調和溝通的肌肉方面出現(xiàn)越來越多的問題。雷特綜合征還會導致癲癇發(fā)作和智力障礙。全世界每10000名女性新生兒中就有1人患有雷特綜合征。據(jù)估計，美國有5000-10000名女孩患有雷特綜合癥。盡管現(xiàn)在的預期壽命約為50歲，但大多數(shù)人年齡在20歲以下。

       Acadia Pharmaceuticals的Daybue（Trofinetide，曲芬肽）是一款三肽藥物，于今年3月10日獲批，成為了第一款針對2歲及以上雷特綜合征患者的藥物。Trofinetide的作用是減少大腦炎癥，阻止某些類型的細胞變得過度活躍，并增加IGF -1的天然蛋白質的數(shù)量。

       重要性分析：在FDA批準Daybue之前，雷特綜合征患者是無藥可治的。而Daybue的獲批，對于這些患者來說是一起里程碑事件，盡管仍然無法治愈，但雷特綜合征的患者們至少看到了希望。

       從藥物發(fā)現(xiàn)的角度來看，Daybue也給人們很大的啟發(fā)。這樣一款簡單的三肽藥物（trofinetide是大腦內天然多肽甘丙酸H-Gly-Pro-Glu-Oh的類似物）就可以治療復雜的遺傳性神經疾病，而且可以通過口服的方式遞送，而且能夠穿越血腦屏障，并且能夠達到1.5小時的半衰期，這些表現(xiàn)都打破了人們對于口服直鏈多肽成藥性的固定思維。從藥理學的角度來看，這也是一個非常值得深入研究的藥物。

       Daybue的價格為每毫升21.1美元，折合每年37.5萬美元。對于這種簡單的小分子藥物來說，其中的制造成本可以忽略不計，而這種定價在某種程度上可以說是對制藥公司開發(fā)罕見病的一種獎勵。

       預計峰值銷售額：6.5億美元

       06

       Qalsody：

       第一個針對肌萎縮側索硬化癥(ALS)遺傳原因的療法

       肌萎縮側索硬化癥（ALS），俗稱漸凍癥，是一種神經系統(tǒng)疾病，可累及大腦和脊髓中的神經細胞。ALS會導致肌肉失去控制。這種疾病會日漸惡化，ALS最終會導致無法控制移動、說話、進食和呼吸所需的肌肉。這種致命疾病目前尚無治愈方法。

       ALS會影響控制行走和說話等隨意肌運動的神經細胞，即運動神經元。ALS會導致兩種運動神經元（上運動神經元和下運動神經元）逐漸退化，最后死亡。運動神經元受損后，會停止向肌肉發(fā)送信息。導致肌肉無法發(fā)揮正常功能。大約10%的ALS患者具有明確的遺傳誘因，其余患者的病因尚不清楚。

       Biogen的Qalsody（Tofersen）4月份獲得FDA批準，治療ALS成人患者，成為第一個也是目前唯一一個被批準針對ALS遺傳原因的療法。SOD1（超氧化物歧化酶1）-ALS是ALS的一種，涉及SOD1基因突變。這種突變會導致有毒SOD1蛋白在大腦和脊髓中有害積累。Qalsody被專門批準用于治療成人SOD1-ALS。Qalsody是一種反義療法，通過與SOD1基因相關的信使RNA結合，Qalsody可以幫助減少有害SOD1蛋白的產生。

       重要性分析：對于在漸凍癥的身體與心理雙重壓迫下生存的ALS患者來說，Qalsody的出現(xiàn)，或許能夠為他們的生命帶來一絲曙光般的溫暖。ALS患者的平均預期壽命為癥狀出現(xiàn)后三到五年，而SOD1-ALS患者的預期壽命差異很大，有些患者的生存時間不到一年。

       Qalsody這款史上首 個針對ALS遺傳原因的療法獲批，對于ALS的藥物開發(fā)具有非常重大的意義，因為FDA在這個過程中接受了使用神經絲蛋白（neurofilament）作為替代標記物評估臨床終點，這對于ALS療法開發(fā)是一個里程碑事件，將極大地加速后續(xù)ALS藥物的開發(fā)進程。

       Qalsody的獲批，對于ALS目前的療法，即Amylyx Pharmaceuticals的Relyvrio（有效成分為Phenylbutyric acid和taurursodiol），將產生重大沖擊。Relyvrio在2022年上市，盡管有效成分非常簡單，但仍然被標出了每年15萬8千美元批發(fā)采購成本（WAC），引發(fā)了巨大爭議。作為反義寡核苷酸藥物，Qalsody的定價引人關注。最終百健為這款藥物制定了14230美元一劑的價格，折合第一年19萬9200美元（14劑）、第二年18萬5千美元（13劑）。

       峰值銷售額：3億美元

       07

       Litfulo：

       第一款同時適用于成年人和12歲以上青少年的嚴重斑禿療法

       重要性分析：斑禿影響著美國近700萬人和全球約1.47億人，斑禿可影響任何年齡、性別、種族或民族的人，20%斑禿患者在18歲之前被診斷出來。斑禿經常被誤解，被被輕視為‘只是影響頭發(fā)’。然而，斑禿實際上是一種嚴重的自身免疫性疾病，除了身體癥狀外，還可能產生相當大的負面影響。此前FDA沒有批準針對青少年的治療方案，而針對成人的治療方案也有限。

       Litfulo是斑禿治療的一項重要進展，是第一款針對青少年的斑禿療法，同時也適用于成人。

       由于斑禿是一種自免疫疾病，這就意味著Litfulo可能的適應癥也許不只是斑禿。實際上，輝瑞也在進行Litfulo針對針對白癜風、克羅恩病和潰瘍性結腸炎的評估。

       預計峰值銷售額：10億美元

       08

       Beyfortus

       RSV（呼吸道合胞病毒）是一種傳染性很強的病毒，可能導致嬰兒出現(xiàn)嚴重的呼吸道疾病。RSV癥狀包括流鼻涕、咳嗽、打噴嚏、發(fā)燒、食欲下降和呼吸困難。三分之二的嬰兒在出生后第一年感染RSV，幾乎所有嬰兒在兩歲生日時都感染了RSV。RSV是美國1歲以下嬰兒住院的主要原因，平均比流感年發(fā)病率高16倍。每年估計有59萬例1歲以下嬰兒需要醫(yī)療護理。

       Beyfortus（nirsevimab）是一種單劑量長效抗體，Beyfortus以單劑形式直接提供給新生兒和嬰兒，通過抗體提供快速保護。Beyfortus因此成為了第一個被批準用于保護所有嬰兒度過第一個RSV季節(jié)的單克隆抗體藥物。

       重要性分析：作為第一個被批準在第一個RSV季節(jié)保護所有嬰兒的單克隆抗體，Beyfortus解決了60年來未得到滿足的RSV疾病防護的關鍵需求。RSV是美國嬰兒一歲內住院的主要原因。雖然大多數(shù)因RSV住院的嬰兒都是健康足月出生的，但RSV預防歷來僅限于早產或患有先天性疾病的嬰兒，Beyfortus突破了這一限制，可以使用于所有嬰兒。2024年1月2日，Beyfortus在中國也獲得了國家藥品監(jiān)督管理局的批準，預計將在即將到來的2024-2025 RSV季節(jié)上市。中國屬于嬰兒RSV患病率較高的國家。它在中國的批準有望減輕兒童及其家庭的疾病負擔，并減輕小兒呼吸系統(tǒng)疾病對醫(yī)療系統(tǒng)的壓力。這一批準對中國RSV疾病的預防和控制做出了重要貢獻。

       預計峰值銷售額：30億美元

       09

       Zurzuvae：

       第一款治療產后抑郁癥的口服藥物

       重要性分析：產后抑郁癥是一種嚴重的疾病，未經治療的產后抑郁癥可能對女性造成的毀滅性影響。據(jù)估計，七分之一的女性受到產后抑郁癥的影響。Zurzuvae的重要性在于，它是第一個也是唯一一個口服的產后抑郁癥療法。Zurzuvae每日一次，為期14天，可以在第15天（最早第3天）快速改善患有產后抑郁癥的女性的抑郁癥狀。Zurzuvae上市之前，產后抑郁癥的主要療法是Sage的Zulresso（brexanolone），通過靜脈注射的方式給藥，在臨床環(huán)境中通常需要進行超過60小時，費用約為34000美元。口服藥Zurzuvae的14天完整療程價格為15900美元。

       預計2030年銷售額：2億美元

       10

       Sohonos：

       首 個治療進行性骨化性纖維發(fā)育不良的藥物

       進行性骨化性纖維發(fā)育不良（FOP）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，肌肉、肌腱和韌帶等結締組織逐漸轉變?yōu)楣墙M織，導致運動受限、畸形和嚴重殘疾。

       FDA今年8月16日批準了Ipsen的Sohonos（palovarotene）膠囊，用于降低成人和年齡在8歲及以上的女性、以及10歲及以上的男性，其進行性纖維性骨化畸形的新異位骨化（骨組織在非骨骼區(qū)域異常形成）的體積。Sohonos是第一個被批準用于治療進行性骨化性纖維發(fā)育不良患者的藥物。

       重要性分析：FOP是一種極其罕見的遺傳性疾病，可將身體的軟組織轉化為骨骼。FOP影響的美國人口不到400人，全球影響不到900人，屬于超罕見病。到30歲時，大多數(shù)FOP患者需要輪椅和全職護理人員的幫助。預期壽命約為56歲，F(xiàn)OP的治療此前僅限于姑息治療，沒有藥物。

       Sohonos的年度標價為62萬4千美元，這完全是因為其超罕見病藥物的身份所賜。

       11

       Veopoz：

       兒童和成人Chaple病的首 個治療方法

       蛋白質丟失性腸病，亦稱CHAPLE病，是一種極其罕見的遺傳性免疫疾病，由補體系統(tǒng)過度激活引起，可能導致危及生命的胃腸道和心血管癥狀。蛋白質丟失性腸病是血液蛋白質通過胃腸道過度丟失的綜合征。它可能是由許多不同的潛在疾病引起的，CHAPLE患者由于CD55基因突變而無法調節(jié)補體活性。如果沒有適當?shù)腃D55調節(jié)，補體系統(tǒng)可能會攻擊正常細胞，對上消化道的血管和淋巴管造成損害，并導致循環(huán)蛋白質的損失。美國確診的CHAPLE病患者不到10名。

       再生元的Veopoz是一種全人源單克隆抗體，靶向補體因子C5，成為PLE的首 個療法。

       重要性分析：CHAPLE病是一種極其罕見且危及生命的遺傳性免疫疾病。免疫系統(tǒng)攻擊正常細胞，對上消化道的血管和淋巴管造成損害。全球已知患有CHAPLE的患者不到100名，屬于超罕見疾病。大多數(shù)患有CHAPLE疾病的患者都是兒童，他們在嬰兒期就開始面臨危及生命的并發(fā)癥。再生元的單抗藥物Veopoz（pozelimab-bbfg）是史上首 個治療CHAPLE病藥物。每瓶藥物的標價為34615.38美元，每年費用因患者體重不同而有變化，但大約在180萬美元左右，這個數(shù)字有些類似于基因療法的價格。

       Veopoz最直接的競爭對手是阿斯利康/Alexion的Soliris（eculizumab），后者尚未獲批準用于CHAPLE，但已作標簽外使用，并在臨床試驗中顯示出希望。Veopoz的藥物的優(yōu)點是每周一次皮下注射，可以在靜脈注射負荷劑量后在家中給藥，而Soliris每兩周靜脈注射一次，因此需要定期就診。但另一方面，阿斯利康的藥物要便宜得多，每年大約50萬美元。

       Veopoz的這次獲批還獲得了FDA授予的優(yōu)先審評券（PRV），這張價值黃金萬兩的憑證可用于其它非優(yōu)先審批的藥物，也可在公開市場上出售，價值通常約為1億美元。

       雖然Chaple病只是一個極小的市場，但再生元還在開發(fā)Veopoz用于治療更常見疾病的藥物，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)和重癥肌無力（MG），Soliris和AZ的Ultomiris（ravulizumab）目前在這些領域具有統(tǒng)治性優(yōu)勢。

       12

       Ojjaara：

       第一個也是唯一一個治療貧血骨髓纖維化的藥物

       骨髓纖維化是一種血癌，在美國影響約25000名患者。骨髓纖維化可導致嚴重低血細胞計數(shù)，包括貧血和血小板減少癥。大約40%的患者在診斷時患有中度至重度貧血，并且估計幾乎所有患者在病程中都會出現(xiàn)貧血。這些患者經常需要輸血，超過30%的患者會因貧血而停止治療。輸血依賴的患者預后不良，生存期縮短。

       GSK的Ojjaara具有獨特的作用機制，對三個關鍵信號通路具有抑制能力：Janus激酶（JAK）1、JAK2和激活素A受體I型（ACVR1）。Ojjaara成為第一個，也是迄今唯一一個獲得批準的針對患有貧血的成人中度或高危骨髓纖維化的藥物。

       重要性分析：Ojjaara不僅在療法上實現(xiàn)了突破，也是一筆成功的商業(yè)案例。Ojjaara是GSK以19億美元從Sierra Oncology收購而來的資產。GSK的CEO Luke Miels表示，在2022年收購Sierra時他們對Ojjaara的潛在商業(yè)價值做了評估，認為這款藥物具有“遠超重磅炸 彈“的潛力。

       FDA的批準使得Ojjaara可以與Incyte的藥物Jakafi（2022年24億美元銷售額）一爭高下，但GSK表示不會向Jakafi發(fā)動全面挑戰(zhàn)，而是只針對貧血患者。骨髓纖維化患者在確診時，患有貧血的亞群占據(jù)一半的比例。而在治療的第二階段，大約60%至70%的患者患有貧血，而Jakafi可能會加重一些骨髓纖維化患者的貧血，這為GSK的藥物提供了大展拳腳的舞臺。

       預計峰值銷售額：6.27億美元

       13

       Ogsiveo

       硬纖維瘤是一種罕見的軟組織肉瘤亞型，是非癌性（良性）的，但可能具有局部侵襲性。腫瘤可能侵入周圍的結構和器官，導致疼痛、活動困難和生活質量下降。盡管手術切除歷來是首選的治療方法，但腫瘤復發(fā)或切除后出現(xiàn)其他健康挑戰(zhàn)的風險很高。因此，系統(tǒng)療法（針對整個身體的癌癥治療）越來越多地在臨床試驗中得到評估。

       2023年11月27日，F(xiàn)DA批準了SpringWorks的Ogsiveo（nirogacestat）片劑，用于治療需要全身治療的進展性硬纖維瘤成年患者。Ogsiveo（被授予孤兒藥資格）成為了第一個被批準用于治療硬纖維瘤患者的藥物。

       重要性分析：雖然硬纖維瘤不是癌性的，但它具有侵襲性，最常發(fā)生在腹部、手臂和腿部。腫瘤可以侵入周圍的結構和器官，導致疼痛并影響移動能力，有可能會危及生命。手術是標準治療方法，但腫瘤經常復發(fā)，復發(fā)率高達77%。每100萬人中有5-6人受到影響。美國每年診斷出約1650名新患者。小分子藥物Ogsiveo成為第一款針對硬纖維瘤的藥物，創(chuàng)造了歷史。

       Ogsiveo的意義，還在于它曾經是一款失敗的阿爾茨海默病候選藥，但卻在硬纖維瘤領域獲得新生。除了縮小或消除腫瘤之外，Ogsiveo還顯示出疼痛和癥狀負擔的減輕以及身體功能的改善。Ogsiveo每月的價格為29000美元。

       預計峰值銷售額：5.44億美元

       14

       Filsuvez：

       首 個獲批治療交界性大皰性表皮松解癥相關傷口的治療方法

       重要性分析：大皰性表皮松解癥是一組罕見的，且具有破壞性的皮膚、粘膜和內上皮襯里遺傳性疾病，其特征是皮膚極度脆弱和出現(xiàn)水皰。重癥患者面臨嚴重的慢性水皰、潰瘍和皮膚疤痕、手腳的殘缺性疤痕、關節(jié)攣縮、食道和粘膜狹窄、侵襲性鱗狀細胞癌高風險、感染和過早死亡的風險。估計其的全球市場價值超過10億美元。

       Filsuvez（birch triterpenes）外用凝膠用于患有大皰性表皮松解癥的成人和6個月或以上兒童。Filsuvez含有兩種樺樹皮的干燥提取物，由天然存在的三萜類物質組成，包括樺木醇、樺木酸、高根二醇、羽扇豆醇和齊墩果酸。

       Filsuvez是Chiesi在2013年以12.5億美元從Amryt Pharma收購的資產。Filsuvez的上市過程也頗為曲折，2022年2月，F(xiàn)DA向Amryt發(fā)出了一份完整回復函，要求提供額外的確認數(shù)據(jù)以證明局部治療的功效。Chiesi對FDA的拒絕進行了反擊，并于2022年6月向FDA提交了正式的爭議解決請求，最終在2023年底獲得了FDA的認可。

       15

       Wainua：

       首 款遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經病療法

       阿斯利康和Ionis的Wainua（eplontersen）12月21日獲批，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經?。ㄍǔ７Q為hATTR-PN或ATTRv-PN）。Wainua是唯一批準用于治療該疾病的藥物。

       TTR（Transthyretin，轉甲狀腺素蛋白）是一種由肝臟合成的蛋白質，它在體內執(zhí)行多種功能。TTR是一個運載蛋白，其主要功能之一是運輸甲狀腺激素（thyroxine）和維生素A。這種蛋白質也與一種遺傳性淀粉樣變性疾病相關，稱為TTR淀粉樣變性（TTR amyloidosis）。

       在健康的情況下，TTR以四聚體的形式存在，這有助于維持其穩(wěn)定性和功能。然而，某些情況下，TTR可能會發(fā)生變異，導致其失去穩(wěn)定性，最終在組織中沉積異常的蛋白質，形成淀粉樣斑塊。這種淀粉樣斑塊的沉積可能損害器官功能，尤其是心臟和神經系統(tǒng)。

       TTR淀粉樣變性通常是遺傳性的，由TTR基因中的突變引起。這種變性疾病可以表現(xiàn)為神經病變、心臟問題和其他器官功能障礙，其中包括ATTRv-PN（遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經?。TTRv-PN是一種使人嚴重衰弱的疾病，在診斷后五年內會導致周圍神經損傷并伴有運動障礙，如果不進行治療，通常會在十年內致命。

       Wainua是一種配體綴合的反義寡核苷酸（LICA，ligand-conjugated antisense oligonucleotide）藥物，從源頭上減少TTR蛋白的產生，治療遺傳性和非遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性（ATTR）。FDA批準Wainua標志著遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣多發(fā)性神經?。╤ATTR-PN）患者的一個重要里程碑，Wainua是唯一被批準用于治療ATTRv-PN的藥物。Wainua在美國和歐盟獲得孤兒藥資格認定，將于2024年1月份在美國上市。可以通過自動注射器自行給藥。

       重要性分析：除了hATTR-PN之外，Wainua目前正在CARDIO-TTRansform III期試驗中接受研究，針對轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣心肌?。ˋTTR-CM，transthyretin-mediated amyloid cardiomyopathy）。ATTR-CM是一種系統(tǒng)性、進行性和致命性的疾病，通常會導致進行性心力衰竭。Wainua的這項實驗，將有助于人們攻克ATTR-CM。ATTR-CM是一種系統(tǒng)性、進行性和致命性的疾病，通常會導致進行性心力衰竭，患者通常會在確診后三到五年內死亡。CARDIO-TTRansform已招募了1400名患者，預計將于2025年得出結果。

       預計峰值銷售額：7億美元