FDA 在2023年批準(zhǔn)了55種新藥和34種細(xì)胞和基因療法。2024年至今FDA批準(zhǔn)和拒批了多款藥物，下文一一揭曉。

       2024年FDA已批準(zhǔn)藥物

       Opsynvi（馬西替坦和他達(dá)拉非組合療法）

       適應(yīng)癥：肺動(dòng)脈高壓

       圖1.Macitentan（左）、Tadalafil （右）結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月22日，強(qiáng)生宣布FDA批準(zhǔn)其Opsynvi單片劑組合療法，用于長(zhǎng)期治療世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級(jí)(FC)為II-III級(jí)的肺動(dòng)脈高壓(PAH)成人患者[1,2]。根據(jù)新聞稿，Opsynvi是首 個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的PAH單片劑組合療法。

       此次獲批主要基于關(guān)鍵的A DUE臨床3期研究結(jié)果，其中Opsynvi證明與馬西替坦或他達(dá)拉非單藥治療相比，患者在接受治療16周后在肺血管阻力(PVR)上有了更大的降低。

       Duvyzat

       適應(yīng)癥：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥

       圖2.Givinostat hydrochloride monohydrate結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Italfarmaco/ITF的口服藥物Duvyzat（givinostat）上市，用于治療六歲及以上患者的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）。

       Duvyzat是一種組蛋白脫乙酰酶(HDAC) 抑制劑，通過(guò)靶向致病過(guò)程來(lái)減少炎癥和肌肉損失；它是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療所有DMD基因變異患者的非甾體藥物。

       Duvyzat在一項(xiàng)為期18個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期研究中評(píng)估了 Duvyzat治療DMD的療效。主要終點(diǎn)是從基線到第18個(gè)月的變化，使用四級(jí)爬升來(lái)測(cè)量肌肉功能。

       在整個(gè)研究過(guò)程中，所有參與者繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)的類固醇治療方案，經(jīng)過(guò)18個(gè)月的治療，與安慰劑相比，接受Duvyzat治療的患者爬四個(gè)樓梯所需的時(shí)間下降幅度較小，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受Duvyzat的患者從基線到第18個(gè)月爬四個(gè)樓梯的平均變化為1.25秒，而接受安慰劑的患者為3.03秒。

       Idorsia's Tryvio

       適應(yīng)癥：高血壓

       圖3.Aprocitentan結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tryvio(aprocitentan，阿普昔騰坦)用于與其他抗高血壓藥物聯(lián)合治療高血壓，以降低使用其他藥物無(wú)法充分控制的成年患者的血壓，近40年來(lái)第一個(gè)通過(guò)新的治療途徑起作用的口服抗高血壓療法。

       Tryvio是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，可抑制內(nèi)皮素（ET）-1與ETA和 ETB受體的結(jié)合。

       此次批準(zhǔn)得到了3期PRECISION試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，PRECISION是一項(xiàng)多部分、3期多中心研究，評(píng)估了Tryvio在收縮壓（SBP）≥140mmHg成人患者中的療效，這些成人至少服用了三種抗高血壓藥物。

       研究結(jié)果顯示：在治療四周后，與安慰劑相比，Tryvio的12.5mg和25mg劑量水平均顯著降低了坐位收縮壓。

       Iclusig

       適應(yīng)癥：費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病

       圖4.Ponatinib Hydrochloride結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月19日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)武田的Iclusig用于新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ ALL）成人患者的化療，是美國(guó)首 個(gè)聯(lián)合化療一線治療Ph+ ALL患者的靶向治療藥物。

       此次補(bǔ)充批準(zhǔn)是基于3期PhALLCON試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在該試驗(yàn)中，Iclusig治療可實(shí)現(xiàn)更高的MRD陰性完全緩解率，并且在新診斷的Ph+ ALL成人患者中具有與諾華格列衛(wèi)相當(dāng)?shù)陌踩?。所有患者也接受了低?qiáng)度化療。

       Lenmeldy

       適應(yīng)癥：異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

       圖5.Lenmeldy的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Lenmeldy（atidarsagene autotemcel），用于治療癥狀前晚期嬰兒、癥狀前早期青少年異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）的患者，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于該適應(yīng)癥的基因療法。

       此次批準(zhǔn)是基于37名兒童的數(shù)據(jù)評(píng)估的Lenmeldy的安全性和有效性，這些兒童在兩項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)擴(kuò)大準(zhǔn)入計(jì)劃中接受了Lenmeldy治療。

       研究結(jié)果顯示：在MLD兒童患者中，與未經(jīng)治療的兒童相比，Lenmeldy治療顯著降低了嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

       所有接受Lenmeldy治療的癥狀前晚期嬰兒的MLD兒童在6歲時(shí)存活，而自然病程組中只有58%存活。在5歲時(shí)，71%的接受治療的兒童能夠在沒(méi)有幫助的情況下行走。85%接受治療的兒童能夠得到正常的語(yǔ)言和智商分?jǐn)?shù)，這在未經(jīng)治療的兒童中沒(méi)有報(bào)道。此外，患有癥狀前早期青少年和早期癥狀早期青少年MLD的兒童表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)和/或認(rèn)知疾病的減慢。

       Rezdiffra

       適應(yīng)癥：非酒精性脂肪性肝炎

       圖6.Resmetirom結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月14日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA批準(zhǔn)Rezdiffra? （resmetirom）上市，用于治療患有中重度肝纖維化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，Rezdiffra成為FDA批準(zhǔn)的首 款NASH療法，具有里程碑意義。

       此次Rezdiffra獲FDA加速批準(zhǔn)是3期MAESTRO-NASH試驗(yàn)的結(jié)果：80mg resmetirom組25.9%的患者和100mg resmetirom組29.9%的患者實(shí)現(xiàn)了NASH消退且纖維化無(wú)惡化，而安慰劑組為9.7%。

       在80mg resmetirom組中，24.2%的患者實(shí)現(xiàn)了至少一個(gè)階段的纖維化改善，NAFLD活性評(píng)分沒(méi)有惡化，100mg resmetirom組為25.9%，而安慰劑組為14.2%[3]。

       Breyanzi

       適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞白血病

       圖7.Breyanzi的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月14日，BMS宣布FDA已加速批準(zhǔn)CD19定向嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法Breyanzi®（lisocabtagene maraleucel;liso-cel）用于治療既往接受過(guò)至少兩線治療的復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者。

       此次獲批是基于關(guān)鍵的1/2期TRANSCENT CLL 004試驗(yàn)的結(jié)果：在該試驗(yàn)中，CAR-T療法的治療導(dǎo)致20%的完全緩解率和45%的總緩解率，中位緩解持續(xù)時(shí)間為35.3個(gè)月。在接受Breyanzi治療且達(dá)到CR的患者中觀察到高微小殘留?。∕RD）陰性狀態(tài)，血液中的MRD陰性率為100%，骨髓中的MRD陰性率為92.3%。

       Tevimbra

       適應(yīng)癥：食管鱗狀細(xì)胞癌

       圖8.Tevimbra的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)百濟(jì)神州的Tevimbra（tislelizumab，替雷利珠單抗）用于治療既往化療后的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。

       此次批準(zhǔn)基于RATIONALE 302試驗(yàn)，該試驗(yàn)在意向治療（ITT）人群中達(dá)到了主要終點(diǎn)，與化療相比，Tevimbra具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的生存獲益。在ITT人群中，Tevimbra組的中位總生存期（OS）為8.6個(gè)月（95%CI：7.5,10.4），而化療組為6.3個(gè)月（95%CI：5.3,7.0）（p=0.0001;風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.70 [95%CI：0.57,0.85]）。

       Tevimbra的安全性優(yōu)于化療。TEVIMBRA 最常見(jiàn)的（≥20%）不良反應(yīng)，包括實(shí)驗(yàn)室異常、葡萄糖升高、血紅蛋白降低、淋巴細(xì)胞減少、鈉降低、白蛋白降低、堿性磷酸酶升高、貧血、疲勞、AST 增加、肌肉骨骼疼痛、體重減輕、ALT升高和咳嗽。

       Livmarli

       適應(yīng)癥：PFIC中的膽汁淤積性瘙癢

       圖9.Maralixibat結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月13日，Mirum Pharmaceuticals宣布FDA已批準(zhǔn)Livmarli（maralixibat）口服溶液，用于治療5歲及以上進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）患者的膽汁淤積性瘙癢。

       Mirum還提交了一份額外的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），以引入在MARCH研究期間使用的更高濃度的Livmarli制劑，以便在今年晚些時(shí)候?yàn)槟贻p的PFIC患者擴(kuò)展標(biāo)簽。

       此次批準(zhǔn)基于3期MARCH研究的數(shù)據(jù)，該研究是在PFIC中進(jìn)行的最大隨機(jī)試驗(yàn)，包括93名患者，涉及一系列遺傳PFIC類型，包括PFIC1、PFIC2、PFIC3、PFIC4、PFIC6和未確定的突變狀態(tài)。

       研究結(jié)果顯示：接受Livmarl治療的患者在瘙癢（p<0.0001）、血清膽汁酸（p<0.0001）、膽紅素（p=0.0471）和以體重Z評(píng)分（Z-score）評(píng)估的生長(zhǎng)（p=0.0391）方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善。

       APP13007

       適應(yīng)癥：緩解眼科手術(shù)后的炎癥和疼痛

       圖10.Clobetasol Propionate結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月4日，Eyenovia和開(kāi)發(fā)合作伙伴臺(tái)塑制藥（Formosa Pharmaceuticals）聯(lián)合宣布FDA已批準(zhǔn)APP13007（丙酸氯倍他索眼用納米混懸液，0.05%）滴眼劑，用于緩解眼科手術(shù)后的炎癥和疼痛。該滴眼液預(yù)計(jì)將于今年夏季上市。

       根據(jù)兩家公司的公告，該產(chǎn)品是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的眼科氯倍他索丙酸酯藥物，也是15年來(lái)第一個(gè)進(jìn)入眼科領(lǐng)域的類固醇。該批準(zhǔn)得到了兩項(xiàng)關(guān)鍵III期試驗(yàn)的支持，這些試驗(yàn)表明丙酸氯倍他索滴眼液可以在治療后14天內(nèi)快速顯著地清除眼部炎癥并緩解眼部疼痛。該產(chǎn)品耐受性良好，安全性與安慰劑相似。

       Letybo

       適應(yīng)癥：成人中度至重度眉間紋

       圖11.Letybo的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年3月4日，Hugel America宣布FDA批準(zhǔn)了其A型肉毒 毒素Letybo（letibotulinumtoxinA-wlbg），用于治療成人中度至重度眉間紋。

       Letybo的批準(zhǔn)得到了三項(xiàng)3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)的支持，該試驗(yàn)包括1,200多名參與者，并顯示該藥物取得了顯著的治療成功，定義為沒(méi)有或輕度眉間線，并且根據(jù)其結(jié)果，眉間線量表與基線相比至少改善了兩分。

       Exblifep（頭孢吡肟和恩美唑巴坦組合療法）

       適應(yīng)癥：尿路感染

       圖12.Enmetazobactam（左）、Cefepime Hydrochloride（右）結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年2月27日，Allecra Therapeutics宣布FDA批準(zhǔn)其用于尿路感染（UTI）藥物Exblifep上市。

       此次批準(zhǔn)是基于數(shù)據(jù)顯示該藥物對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌素耐藥性的有效性，特別是由廣譜β內(nèi)酰胺酶和AmpC介導(dǎo)的耐藥性。

       與哌拉西林/他唑巴坦相比，Exblifep在復(fù)雜性尿路感染患者臨床治愈和微生物根除的主要結(jié)局方面符合非劣效性和優(yōu)越性標(biāo)準(zhǔn)。

       lifileucel

       適應(yīng)癥：晚期黑色素瘤

       圖13.lifileucel的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年2月17日，Iovance Biotherapeutics宣布FDA已加速批準(zhǔn)該公司的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel），用于治療晚期黑色素瘤。

       根據(jù)新聞稿，lifileucel是首 款獲批的TIL療法，也是首 款獲批治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，是細(xì)胞療法的又一里程碑。

       此次批準(zhǔn)主要是基于C-144-01試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)的主要療效結(jié)局指標(biāo)是客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。對(duì)lifileucel的初始反應(yīng)的中位時(shí)間為1.5個(gè)月。ORR基于73名受試者，他們?cè)?.5x109至72x109活細(xì)胞的推薦劑量范圍內(nèi)接受lifileucel。ORR為31.5%（95%CI：21.1,43.4），未達(dá)到中位DoR（NR）（95%CI：4.1個(gè)月，NR）。

       Aurlumyn

       適應(yīng)癥：成人嚴(yán)重凍傷

       圖14.Iloprost (Eicos Sciences)結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年2月16日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Eicos Sciences的Iloprost注射液，商品名為Aurlumyn，用于治療成人嚴(yán)重凍傷，以降低患者手指或腳趾截肢的風(fēng)險(xiǎn)，成為全球首 個(gè)用于治療嚴(yán)重凍傷的獲批藥物。

       Iloprost是一種血管擴(kuò)張劑，其作用方式是松弛血管并防止凝塊形成。此次批準(zhǔn)Iloprost治療嚴(yán)重凍傷是基于一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽對(duì)照試驗(yàn)中獲得的積極結(jié)果：第7天時(shí)，僅接受iloprost治療的患者（第1組）中，骨掃描結(jié)果顯示需要截肢的比例為0%（n=0/16），而第2組中這一比例為19%（n=3/16），第3組中為60%（n=9/15）。

       接受iloprost治療的兩組患者中，骨掃描異常的發(fā)生率顯著較低。對(duì)大多數(shù)患者進(jìn)行了關(guān)于是否需要至少截肢一根手指或腳趾的隨訪，數(shù)據(jù)顯示患者的截肢需求與骨掃描結(jié)果一致。

       Onivyde

       適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌

       圖15.Nanoliposomal Irinotecan hydrochloride結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年2月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)益普生公司的Onivyde（伊立替康脂質(zhì)體注射液）與三種化療藥物聯(lián)合使用，用于治療新診斷的轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者。

       此次批準(zhǔn)基于3期NAPOLI 3試驗(yàn)，其中Nalirifox方案（將Onivyde與氟尿嘧啶、奧沙利鉑和亞葉酸相結(jié)合）與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，將總生存期（OS）提高了 17%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nalirifox還將無(wú)進(jìn)展生存期提高了31%。

       NAPOLI 3是第一個(gè)在mPDAC中顯示出更好的OS的陽(yáng)性3期試驗(yàn)，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，該方案由白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱組成。

       Casgevy

       適應(yīng)癥：輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）

       圖16.Casgevy的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)）

       2024年1月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）作為輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）的一次性治療藥物，比Casgevy在3月30日的處方藥使用者付費(fèi)法案（PDUFA）日期提前了兩個(gè)多月。

       2024年FDA已拒批藥物

       GA Depot 40

       適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥

       2024年3月11日，Viatris和Mapi Pharma宣布FDA已經(jīng)拒絕批準(zhǔn)其用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的醋酸格拉替雷研究性制劑GA Depot 40。

       根據(jù)公告，開(kāi)發(fā)合作伙伴目前正在審查完整回復(fù)函，以更好地確定GA Depot的“適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)步驟”，并繼續(xù)相信其作為“多發(fā)性硬化癥患者的重要新治療進(jìn)展”的潛力。

       Viatris和Mapi用來(lái)自1000多名患者的III期數(shù)據(jù)來(lái)支持他們的NDA，這些患者總共接受了13劑40毫克GA長(zhǎng)效或安慰劑。兩家公司報(bào)告稱，與安慰劑相比，GA Depot將年化MS復(fù)發(fā)率降低了30.1%。

       Roluperidone

       適應(yīng)癥：精神分裂癥的陰性癥狀

       2024年2月27日，Minerva Neurosciences宣布FDA拒絕了其用于治療精神分裂癥的陰性癥狀藥物Roluperidone。雖然一項(xiàng)研究確實(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FDA在一封完整的回復(fù)信中表示，它“不足以提供有效的實(shí)質(zhì)性證據(jù)”。

       FDA還指出，新藥上市申請(qǐng)缺乏關(guān)于同時(shí)服用抗精神病藥物的數(shù)據(jù)，沒(méi)有包括確定陰性癥狀的變化具有臨床意義的數(shù)據(jù)，并且提交的安全數(shù)據(jù)庫(kù)中“暴露于Roluperidone的受試者數(shù)量不足”，建議劑量為64mg至少12個(gè)月。

       cefepime-taniborbactam

       適應(yīng)癥：尿路感染

       2024年2月23日，Venatorx Pharmaceuticals和Melinta Therapeutics宣布FDA因CMC問(wèn)題拒絕批準(zhǔn)其抗生素頭孢吡肟-他尼硼巴坦的上市，頭孢吡肟-他尼硼巴坦是一種β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合抗生素，旨在治療患有復(fù)雜性尿路感染的成人。

       在FDA完整回復(fù)函中，F(xiàn)DA要求提供額外的CMC以及有關(guān)藥物，測(cè)試方法和制造過(guò)程的相關(guān)數(shù)據(jù)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)沒(méi)有引用與頭孢吡肟-他尼硼巴坦新藥申請(qǐng)中提供的臨床安全性或有效性相關(guān)的任何問(wèn)題。

       zolbetuximab

       適應(yīng)癥：局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃癌或胃食管交界處 （GEJ）腺癌

       2024年1月8日，安斯泰來(lái)宣布FDA已拒絕批準(zhǔn)的靶向claudin 18.2（CLDN18.2）的療法zolbetuximab上市，claudin 18.2是一種在胃上皮癌細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜蛋白。

       根據(jù)安斯泰來(lái)1月4日發(fā)布的完整回復(fù)函，第三方生產(chǎn)工廠的“未解決缺陷”是zolbetuximab申請(qǐng)批準(zhǔn)被拒的原因。