2023年，一共49種新藥（不包括疫苗和基因療法）在美國(guó)、歐盟和日本首次獲批。其中，40個(gè)藥物有明確的作用機(jī)制靶點(diǎn)。其中，有12個(gè)新穎的以前沒有被批準(zhǔn)的藥物調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)。見表1。
表1 2023年批準(zhǔn)的具有新作用機(jī)制靶點(diǎn)的藥物(表格來源于nature)
九種具有新靶點(diǎn)的藥物中有五種是小分子藥物。其中包括一種G蛋白偶聯(lián)受體拮抗劑和四種酶抑制劑，它們總共有七個(gè)新靶點(diǎn)（其中四個(gè)是激酶）。
第一款神經(jīng)激肽3受體拮抗劑Fezolinetant被批準(zhǔn)用于治療menopausal hot flashes。這種藥物通過阻斷下丘腦中神經(jīng)激肽B的結(jié)合來調(diào)節(jié)體溫，是第一個(gè)用于治療該適應(yīng)癥的非激素療法。Fezolinetant（VEOZAH）由Astellas Pharma Inc .開發(fā)用于治療中度至重度血管舒縮癥狀（VMS）或menopausal hot flashes。抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NK3R介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)是一種調(diào)節(jié)與體溫調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)元活性的非激素策略，從而降低VMS的頻率和嚴(yán)重程度。Fezolinetant于2023年5月在美國(guó)首次獲得批準(zhǔn)，用于治療因絕經(jīng)引起的中度至重度VMS。
Iptacopan抑制替代補(bǔ)體途徑中的Factor B inhibitor，是第一種用于陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥患者的口服單藥療法。Iptacopan (FABHALTA® ) 是諾華制藥公司開發(fā)的一種口服Factor B inhibito。2023年12月5 日，iptacopan 在美國(guó)獲得批準(zhǔn)用于治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 (PNH)。
Nirogacestat是一種γ-分泌酶抑制劑，可防止Notch受體的蛋白水解激活，是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療韌帶樣瘤的藥物，由SpringWorks Therapeutics，Inc .開發(fā)。Nirogacestat可切割多個(gè)跨膜蛋白復(fù)合物，包括Notch和膜結(jié)合B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）。抑制γ-分泌酶可能導(dǎo)致過度表達(dá)Notch的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制，保留膜結(jié)合BCMA可能增加BCMA靶向治療的靶密度。2023年11月，nirogacestat在美國(guó)獲批用于需要全身治療的進(jìn)展性韌帶樣瘤成年患者。
另外兩種藥物也被批準(zhǔn)用于癌癥治療，這兩種藥物都是激酶抑制劑。Capivasertib是一種口服小分子pan-AKT抑制劑，由阿斯利康開發(fā)，用于治療各種癌癥，包括乳腺癌和前列腺癌。Capivasertib于2023年11月在美國(guó)首次獲得批準(zhǔn)，用于患有一種或多種局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的成年患者。Capivasertib還在歐盟和其他幾個(gè)國(guó)家接受HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的監(jiān)管審查，并在III期臨床開發(fā)中用于（與其他抗癌藥物聯(lián)合）治療三陰性乳腺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。
Momelotinib被批準(zhǔn)用于骨髓纖維化伴貧血的患者，是第四種被批準(zhǔn)用于骨髓纖維化的Janus激酶1/2（JAK1/2）抑制劑，但也是第一種抑制活化素A受體1型（ACVR1）的藥物，可促進(jìn)紅細(xì)胞生成增加以改善貧血。2023年9月，Momelotinib美國(guó)獲批用于治療中度或高危MF，包括成人貧血的原發(fā)性MF或繼發(fā)性MF。
兩種獲得批準(zhǔn)的基于抗體的療法利用了新的藥物靶點(diǎn)。Talquetamab是一種雙特異性抗體，可與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的GPRC5D和T細(xì)胞上的CD3結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的癌細(xì)胞殺傷。2023年8月初，Talquetamab在美國(guó)獲得加速批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性MM，2023年8月下旬，Talquetamab在歐盟獲得有條件上市許可，用于治療成人RRMM患者。Concizumab是日本藥品管理局在該清單中批準(zhǔn)的唯一一種藥物，適用于甲型和乙型血友病。這種單克隆抗體與組織因子途徑抑制劑（TFPI）結(jié)合，破壞對(duì)活化因子X的抑制，從而促進(jìn)止血。2023年3月，加拿大批準(zhǔn)concizumab用于治療患有B型血友病的青少年和成人患者(12歲或以上),這些患者使用FIX抑制劑，需要常規(guī)預(yù)防以防止或減少出血事件的頻率。
還有兩種新的寡核苷酸藥物具有新的靶點(diǎn)，這兩種藥物都被批準(zhǔn)用于罕見疾病。Tofersen是一種促進(jìn)超氧化物歧化酶1mRNA降解的反義寡核苷酸（ASO），被批準(zhǔn)用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥患者。Nedosiran（RIVFLOZA）正在由諾和諾德公司的Dicerna Pharmaceuticals開發(fā)，用于治療原發(fā)性高草酸尿癥（PH）。它通過抑制肝乳酸脫氫酶（LDH）的表達(dá)來減少草酸鹽的過量產(chǎn)生。Nedosiran于2023年9月29日在美國(guó)首次獲得批準(zhǔn)，用于降低9歲以上兒童和PH1型且腎功能相對(duì)保留的成人的尿草酸鹽水平。
總體而言，治療罕見疾病的藥物解決了八個(gè)新的作用機(jī)制靶點(diǎn)。
[1]https://www.nature.com/articles/d41573-024-00057-9
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