司美格魯肽減肥，停藥就反彈？AAV基因療法能夠?qū)崿F(xiàn)一勞永逸的長(zhǎng)期減肥嗎？

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作者：生物世界來(lái)源：生物世界

2024-06-27

GLP-1類減肥藥物的出現(xiàn)，讓人們實(shí)現(xiàn)了之前只有推過(guò)手術(shù)才能達(dá)到的減肥效果。例如，司美格魯肽可實(shí)現(xiàn)大約15%的體重減輕，而替爾泊肽更是可實(shí)現(xiàn)超過(guò)20%的體重減輕。

GLP-1類減肥藥物的出現(xiàn)，讓人們實(shí)現(xiàn)了之前只有推過(guò)手術(shù)才能達(dá)到的減肥效果。例如，司美格魯肽可實(shí)現(xiàn)大約15%的體重減輕，而替爾泊肽更是可實(shí)現(xiàn)超過(guò)20%的體重減輕。

但這些GLP-1類藥物同樣也面臨著一些問(wèn)題，它們需要每周皮下注射給藥，而且，一旦停藥，他們的體重很可能會(huì)緩慢恢復(fù)。這是因?yàn)榉逝值纳飳W(xué)基礎(chǔ)，人類大腦似乎對(duì)身體儲(chǔ)存多少脂肪有一個(gè)設(shè)定值，藥物能夠掩蓋這個(gè)設(shè)定值，而不能徹底改變它。停止用藥后還保證體重不反彈？這個(gè)想法顯然不符合人體的生物學(xué)基礎(chǔ)。

而一家名為 Fractyl Health 的公司，正在開(kāi)發(fā)一款一勞永逸的減肥藥物，希望單次注射，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期防止肥胖的效果。

Fractyl Health 的公司

2024年6月23日，Fractyl Health 在美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)科學(xué)會(huì)議上公布了其最新研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，其開(kāi)發(fā)的使用腺相關(guān)病毒9型（AAV9）表達(dá)GLP-1受體激動(dòng)劑的減肥藥Rejuva®效果令人驚喜，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，接受一次Rejuva®治療，或在司美格魯肽治療4周后接受一次Rejuva®治療，在第8周時(shí)（相當(dāng)于人類5年時(shí)間）均能持續(xù)保持體重減輕（體重分別減輕25%和22%），而司美格魯肽治療后停藥的小鼠體重基本恢復(fù)到初始狀態(tài)。

Fractyl Health 公司 CEO Harith Rajagopalan 博士表示，禮來(lái)和諾和諾德的減肥藥物非常成功，它們都證明了GLP-1的作用機(jī)制及其益處，但這些產(chǎn)品形式有限。雖然有許多生物技術(shù)企業(yè)正在嘗試開(kāi)發(fā)更長(zhǎng)效的GLP-1類藥物，但這些藥物仍然無(wú)法避免隨著停藥而來(lái)的體重反彈問(wèn)題。而我們現(xiàn)在正在孤軍奮戰(zhàn)，嘗試開(kāi)發(fā)能夠解決這一根本性局限的治療方法。

此次分享的數(shù)據(jù)來(lái)自于對(duì)30只高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的研究，其中10只小鼠每天注射司美格魯肽，10只小鼠的胰腺被一次性注射Rejuva®，另外10只小鼠作為對(duì)照組

Fractyl Health 公司此次分享的數(shù)據(jù)來(lái)自于對(duì)30只高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的研究，其中10只小鼠每天注射司美格魯肽，10只小鼠的胰腺被一次性注射Rejuva®，另外10只小鼠作為對(duì)照組。

在第4周時(shí)，Rejuva®治療組小鼠減少了21%的體重，而司美格魯肽組小鼠則減少了16%，體重減輕與血糖和胰島素水平的改善相對(duì)應(yīng)，表明治療對(duì)代謝性疾病有效。此外，Rejuva®治療組小鼠相比司美格魯肽組保留了更多瘦體重。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將司美格魯肽組的10只小鼠隨機(jī)分為兩組，其中5只不再接受治療，另外5只注射Rejuva®。再過(guò)了4周后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，Rejuva®治療組小鼠脂肪減少了17%，總體重減少了22%，而停用司美格魯肽的小鼠體重基本恢復(fù)到實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前的狀態(tài)。這種差異也體現(xiàn)在了其他生物標(biāo)志物上，停用司美格魯肽的小鼠的胰島素和和葡萄糖水平的改善消失了，而Rejuva®治療組的小鼠則繼續(xù)改善。

究團(tuán)隊(duì)分離了Rejuva®治療組小鼠的胰島β細(xì)胞，并對(duì)這些細(xì)胞使用不同量的葡萄糖處理

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)分離了Rejuva®治療組小鼠的胰島β細(xì)胞，并對(duì)這些細(xì)胞使用不同量的葡萄糖處理時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞會(huì)根據(jù)葡萄糖量來(lái)分泌GLP-1。這首次證明了針對(duì)胰腺的AAV基因治療后，胰腺中的胰島β細(xì)胞確實(shí)能夠根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入情況來(lái)分泌GLP-1。

如果將來(lái)Rejuva®療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)，它將通過(guò)一種特殊的裝置直接導(dǎo)入胰腺。這種方法可能會(huì)解決過(guò)去基因療法面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，第一個(gè)是持久性問(wèn)題，胰島β細(xì)胞不會(huì)分裂，因此可能實(shí)現(xiàn)一次給藥、長(zhǎng)期有效。其次是安全性問(wèn)題，該療法不是全身性給藥，在低劑量下就能發(fā)揮作用，因此它可能比其他基于AAV9的基因療法更不容易產(chǎn)生毒性，而AAV9已經(jīng)被廣泛認(rèn)可是安全的。