Cell：鄒偉平團隊揭示孕激素調(diào)控免疫檢查點分子B7-H4，促進“癌-胚”免疫耐受

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來源：生物世界

2024-07-05

2024年7月4日，密歇根大學醫(yī)學院鄒偉平教授團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點分子B7-H4受孕激素調(diào)控，并深入闡述了其分子機制，揭示了B7-H4促進“癌-胚”免疫耐受的新功能，為癌癥的免疫逃逸和免疫治療提供了新思路。

免疫檢查點阻斷療法可用于治療多種癌癥，但僅有部分患者響應現(xiàn)有的免疫檢查點阻斷療法?；颊邫C體對腫瘤的免疫耐受是導致腫瘤免疫逃逸及對免疫療法耐藥的主要原因。鑒定新的免疫耐受機制有助于開發(fā)更有效的免疫療法。

妊娠期間的母胎免疫耐受為探索免疫耐受的機制提供了理想的生理模型。一些關鍵的免疫抑制途徑，如PD-L1、HLA-G、IDO、Treg等，在腫瘤微環(huán)境和母胎界面中均被激活并與癌癥進展和母胎免疫耐受密切相關。

2024年7月4日，密歇根大學醫(yī)學院鄒偉平教授團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點分子B7-H4受孕激素調(diào)控，并深入闡述了其分子機制，揭示了B7-H4促進“癌-胚”免疫耐受的新功能，為癌癥的免疫逃逸和免疫治療提供了新思路。

在這項研究中，研究團隊利用已發(fā)表的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，從免疫耐受微環(huán)境中的“非我”細胞類型（腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞和母胎界面的滋養(yǎng)層細胞）入手，發(fā)現(xiàn)B7-H4在腫瘤細胞和滋養(yǎng)層細胞上均高度表達。鑒于B7-H4具有免疫抑制功能，該結果提示B7-H4是一個潛在的“癌-胚”免疫耐受檢查點。

為了探索B7-H4是否參與母胎免疫耐受的形成，研究團隊利用B7-H4基因敲除和野生型小鼠構建了自然妊娠模型以及胚胎移植模型，結果表明B7-H4的基因敲除在同種異基因的妊娠模型中會導致更多的胚胎吸收，并伴有母胎界面的免疫活化。進一步利用適應性免疫系統(tǒng)缺陷小鼠和抗體清除實驗證明CD8⁺T細胞參與B7-H4介導的母胎免疫耐受。在終止妊娠的患者來源的母胎界面組織中，表達B7-H4的滋養(yǎng)層細胞和CD8+ T細胞存在共定位，這提示B7-H4可能同樣參與人類母胎免疫耐受的過程。

鑒于B7-H4在母胎界面和泛婦科癌癥中都高度表達，而這兩個不同微環(huán)境均受到女性激素的密切調(diào)控，研究團隊進而發(fā)現(xiàn)孕激素可以激活孕激素受體（PR）結合到 B7-H4基因上游-58 kb的增強子區(qū)域，并通過PR-P300-BRD4這一表觀遺傳調(diào)控軸來促進B7-H4表達。為了驗證該分子通路是否調(diào)控腫瘤的免疫耐受，研究團隊利用合成孕激素和化學誘變劑聯(lián)合誘導的小鼠乳腺癌模型，發(fā)現(xiàn)合成孕激素MPA和B7-H4共同作用，促進小鼠乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。進一步研究表明，腫瘤細胞表達的B7-H4通過抑制CD8⁺T細胞的活性，促進了腫瘤的免疫逃逸和生長。

由于B7-H4在乳腺癌等多種癌癥中高表達且當前批準的免疫療法在這些癌癥患者中效果有限，研究團隊嘗試通過靶向孕激素介導的B7-H4調(diào)控通路來解除B7-H4介導的免疫抑制、進而提高免疫療法的療效。實驗結果表明，使用孕激素拮抗劑或BRD4降解劑可以顯著提高靶向PD-L1的免疫檢查點阻斷療法的治療效果，這為癌癥免疫治療提供了新的策略。

研究團隊表示，該研究發(fā)現(xiàn)女性激素中的孕激素可調(diào)節(jié)介導腫瘤和母胎免疫耐受的免疫檢查點分子B7-H4，為內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用提供了一個新范例。另外，臨床研究表明孕激素類藥物的使用與乳腺癌風險增高有一定相關性，該研究從免疫學角度為該臨床現(xiàn)象提供了一個可能的解釋。

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