如何評(píng)價(jià)諾和/禮來(lái)1.14億美元投資新型ADC payload公司

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作者：追溯AB 來(lái)源：Antibody Research

2024-07-15

近日，MyricxBio宣布完成A輪融資，融資金額達(dá)9000萬(wàn)英鎊（1.14 億美元）。此輪融資由 Novo Holdings 和 Abingworth 共同領(lǐng)投。Eli Lilly 等參與跟投。

所融資金用于構(gòu)建Myricx專有的N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (NMTi) ADC平臺(tái)，就臨床成熟靶點(diǎn)推進(jìn)其NMTi-ADC管線，包括HER2，TROP2，B7H3等。

NMT（N-Myristoyltransferase，N-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶）對(duì)癌細(xì)胞存活至關(guān)重要，是一種能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)靶標(biāo)進(jìn)行特定的脂質(zhì)修飾的蛋白酶。NMTi可以抑制癌癥的生存和生長(zhǎng)。Myricx基于旗下NMTi有效載荷化學(xué)平臺(tái)推進(jìn)ADC管線，以滿足腫瘤學(xué)領(lǐng)域尚未滿足的臨床需求，如以喜樹堿為payload ADC耐藥之后的臨床需求。

“目前Myricx已證明在多種實(shí)體腫瘤相關(guān)抗原和癌細(xì)胞類型中具有出色的臨床前療效和安全性”。

是否如其所說(shuō)，我們后面來(lái)分析。

尋找下一代新機(jī)制的payload的ADC，目前是行業(yè)所迫切需求的。但是我們需要基于先前業(yè)界的成功經(jīng)驗(yàn)來(lái)分析，后續(xù)的payload應(yīng)該如何設(shè)計(jì)，才能獲得真正的超越DXD的payload。

如今我們對(duì)于payload的基本共識(shí)是中弱毒性，payload在脫落的時(shí)候，具有較短的半衰期，能夠很快從身體中被清除，不蓄積毒性，還要具有旁觀者效應(yīng)等等。隨著對(duì)ADC研究的逐步深入，旁觀者效應(yīng)自然是必不可少的，而難以控制的是毒性的強(qiáng)弱，再者是半衰期。

如果DS-8201a(T-DXD)的理論是正確的，以payload要求較短的體內(nèi)半衰期來(lái)看，艾日布林(eribulin)半衰期約為40小時(shí)，毒性弱于PBD，強(qiáng)于MMAE，在DAR值為4時(shí)，臨床劑量在1mg/kg左右。在ADC藥物中，小分子半衰期過(guò)長(zhǎng)，容易產(chǎn)生一個(gè)問(wèn)題就是雙重積蓄毒性，ADC本身作為大分子半衰期普遍偏長(zhǎng)也容易積蓄毒性，外加小分子的長(zhǎng)半衰期，容易毒性重疊，可能影響后續(xù)持續(xù)給藥。這可能是DXD能夠成功的一個(gè)原因之一，在臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，DXD的半衰期為1.37個(gè)小時(shí)。艾日布林由于本身的毒性過(guò)高，導(dǎo)致藥物爬坡困難，給藥劑量偏低，再者ADC作為大分子本身有較多的非腫瘤組織分布的特點(diǎn)，過(guò)低劑量，使得ADC更難很好的到達(dá)腫瘤，可能會(huì)降低藥效。換句話說(shuō)，就是無(wú)法達(dá)到ADC靶向的最優(yōu)化。

所以payload毒性大小的控制和半衰期的控制設(shè)計(jì)，都可能對(duì)于后續(xù)payload的應(yīng)用有很重要的作用。

Myricx未展示旗下NMTi payload的半衰期，但是其毒性做了比較，遠(yuǎn)毒于DXD，但是有趣的是體內(nèi)藥效在NCI-N87的模型中，MYX-2449和T-DXD在同樣劑量下具備同等的殺傷效果。

所以，我們首先可以判定的是，在臨床給藥劑量中，MYX-2449要低于T-DXD，更低劑量下，要求MYX-2449優(yōu)于T-DXD，就是比較困難的。

筆者發(fā)現(xiàn)一個(gè)很有趣的事情，也是判定ADC的比較重要依據(jù)，體外藥效并不完全能轉(zhuǎn)化為體內(nèi)藥效，但體外藥效一定程度上展示了payload的毒性，能夠?qū)ξ磥?lái)臨床爬坡劑量做出一定的指導(dǎo)，但并不等于臨床療效。同時(shí)，體外藥效較弱，并不一定在體內(nèi)就做不出動(dòng)物藥效。DXD強(qiáng)大的地方，在于我做過(guò)不少模型，DXD在體外無(wú)一能夠打敗MMAE，而在動(dòng)物體內(nèi)DXD ADC藥效通常卻比MMAE ADC好很多。

同時(shí)相同機(jī)制的payload的體內(nèi)藥效，如果相比于DXD要好，一定概率是毒性增強(qiáng)，不一定代表ADC更優(yōu)，未來(lái)臨床爬坡可能也要低。

在ADC的研發(fā)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)它是有悖于很多通常認(rèn)知的。MNC踩坑ADC也不足為奇。

我們可以斷定的是，Myricx旗下ADC未來(lái)爬坡可能比較困難，劑量不會(huì)太高。對(duì)于能不能成藥，還是要看對(duì)于后線DXD ADC耐藥人群的效果。如果頭對(duì)頭T-DXD等ADC，可能很難有更好的收效。

體外弱，體內(nèi)較強(qiáng)的payload，目前筆者看到的只有DXD，期待未來(lái)能夠設(shè)計(jì)出這樣的分子。而Myricx旗下ADC顯然不是。不得不面臨的就是客觀響應(yīng)率，是payload毒性帶來(lái)的，同時(shí)也帶來(lái)了嚴(yán)重的副作用。從而可能導(dǎo)致治療窗口過(guò)窄。

不過(guò)，Myricx強(qiáng)調(diào)，“已證明其旗下NMTi-ADC在耐受性良好的劑量下，在多種基于 Topo1i ADC具有耐藥性的實(shí)體腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)了完全且持久的腫瘤消退。此外，這些NMTi-ADC表現(xiàn)出強(qiáng)大的旁觀者活性，并在廣泛的抗原表達(dá)水平范圍內(nèi)，在患者來(lái)源的異種移植 (PDX) 類器官模型中發(fā)揮高效作用。”

Topo1i耐藥小鼠藥效模型，其實(shí)用Topo1i ADC依舊有效，但并不能完全轉(zhuǎn)化到臨床上。不過(guò)仍然期待Myricx未來(lái)有好的結(jié)果。

科學(xué)永無(wú)止境，藥物研發(fā)需要不斷地試錯(cuò)，人類才能因此獲益。

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