信達(dá)的下一BCMA CAR-T

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作者：不周來源：生物制藥小編

2024-07-15

信達(dá)的在研管線中有一款BCMA-CAR-T—IBI346在推進(jìn)，這是基于羅氏的細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第二款模塊化CAR-T，目前由信達(dá)旗下子公司信達(dá)細(xì)胞在推進(jìn)臨床開發(fā)。

信達(dá)退出了首款國(guó)產(chǎn)BCMA CAR-T的后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化。

近期，信達(dá)與馴鹿達(dá)成了新的合作協(xié)議，根據(jù)協(xié)議條款，馴鹿生物將按照約定價(jià)格購(gòu)買信達(dá)生物在原BCMA CAR-T（伊基奧侖賽注射液）合作協(xié)議項(xiàng)下?lián)碛械南嚓P(guān)權(quán)益。同時(shí)，信達(dá)生物將按照相同價(jià)格入股馴鹿生物，入股后將持有馴鹿生物18%的股份比例。

不過，信達(dá)的在研管線中還有一款BCMA-CAR-T—IBI346在推進(jìn)，這是基于羅氏的細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第二款模塊化CAR-T，目前由信達(dá)旗下子公司信達(dá)細(xì)胞在推進(jìn)臨床開發(fā)。

在細(xì)胞療法領(lǐng)域，除了馴鹿之外，羅氏是信達(dá)最重要的合作方。在2020年6月，信達(dá)與羅氏達(dá)成20億美元合作，利用羅氏的技術(shù)開發(fā)通用CAR-T和TCB雙抗。

模塊化CAR-T

傳統(tǒng)CAR T的識(shí)別域?yàn)榭乖禺愋詓cFv，其介導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞的直接結(jié)合。CAR-T細(xì)胞激活依賴于腫瘤細(xì)胞抗原和CAR scFv之間的相互作用，并且獨(dú)立于主要組織相容性復(fù)合物呈遞 (pMHC) 引發(fā)的經(jīng)典T細(xì)胞受體 (TCR) 激活信號(hào)傳導(dǎo)。這種CAR-T通常只能針對(duì)單一抗原，T細(xì)胞的活性不易受到控制，進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征等毒副作用。

靶向性（嵌合抗原受體）和殺傷性（T細(xì)胞）

而模塊化CAR-T中的兩大效應(yīng)功能--靶向性（嵌合抗原受體）和殺傷性（T細(xì)胞）是分離的，其靶向性（抗原識(shí)別功能）需要通過引入一個(gè)橋接分子來實(shí)現(xiàn)，橋接分子一端要能結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，另一端要能結(jié)合CAR-T細(xì)胞。橋接分子通常由抗體或其他類型的高效結(jié)合分子構(gòu)成。

模塊化CAR-T的靈活性在于，可以通過調(diào)節(jié)橋接分子（是否給藥/濃度水平）實(shí)現(xiàn)對(duì)CAR T體內(nèi)活性的控制。如，只有橋接分子存在情況下，CAR-T細(xì)胞才能有效激活、識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。橋接分子停止給藥或代謝清除后，CAR-T細(xì)胞失活。

模塊化CAR-T另一大特點(diǎn)是通用性，其中CAR-T細(xì)胞是通用的，而橋接分子可以被靈活更換，理論上，可以通過更換不同的橋接分子實(shí)現(xiàn)對(duì)不同的腫瘤抗原的識(shí)別/靶向。

IBI346包括P329G BCMA抗體和P329G CAR-T細(xì)胞兩個(gè)模塊，其中P329G BCMA抗體作為橋接分子把P329G CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞橋接在一起，P329G CAR-T細(xì)胞通過P329G抗體產(chǎn)生靶特異的識(shí)別和殺傷效應(yīng)。

除了IBI346之外，目前，信達(dá)還有一個(gè)模塊化CAR-T-管線IBI345，靶向Claudin18.2 ，IBI345也包含抗Claudin18.2抗體和CAR-T細(xì)胞兩個(gè)組分，目前IBI345處于臨床Ⅰ期階段。

比較重視模塊化CAR-T-這個(gè)賽道前景要屬吉利德，2023年11月，吉利德/Kite擴(kuò)大與其合作伙伴Arcellx的合作范圍，對(duì)Arcellx的模塊化BCMA CAR-T（ACLX-001 ）行使了開發(fā)權(quán)益。

ACLX-001為Arcellx基于ARC-SparX平臺(tái)構(gòu)建的一款BCMA CAR-T療法，包含了通用T細(xì)胞（ARC-T）和針對(duì)BCMA的SparX蛋白兩個(gè)部分。

SparX蛋白就是其中的橋接分子，其與T細(xì)胞表面表達(dá)受體相結(jié)合部分在腫瘤和健康細(xì)胞中都不存在，因此輸入患者體內(nèi)的ARC-T細(xì)胞在沒有SparX蛋白的情況下沒有活性。ARC-T細(xì)胞的體內(nèi)活性可以通過不同SparX劑量和頻率進(jìn)行調(diào)整。

BCMA CAR-T療法