宿主對微生物感染的防御能力是物種生存的最基本前提之一，其重要性堪比能量攝取和生命繁衍。然而，免疫反應也有可能對宿主造成嚴重損害，并且消耗大量的能量。
宿主對微生物感染的防御能力是物種生存的最基本前提之一，其重要性堪比能量攝取和生命繁衍。然而，免疫反應也有可能對宿主造成嚴重損害，并且消耗大量的能量。因此，大多數免疫機制都是誘導型且受到嚴格的調控。這一原則對于人體有效對抗感染是非常關鍵的，可以對免疫損傷高度敏感的組織如中樞神經系統（CNS）形成全面和周到的保護。
大腦跟人體其他組織和器官一樣，同樣面臨病毒感染的風險，且一旦發(fā)生后果往往更為嚴重。然而，目前我們對于大腦中神經元細胞是如何對抗病毒感染的這一基本生物學問題的了解仍然十分有限，尚未發(fā)現任何神經元特有的抗病毒機制。
單純皰疹病毒（HSV）是一種廣泛存在的嗜神經性雙鏈DNA病毒。據統計，50-80%的成年人血清學檢測呈陽性，是一個巨大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。HSV的原發(fā)感染通常發(fā)生在上皮細胞中，隨后進入感覺神經，建立潛伏感染狀態(tài)。單純皰疹病毒感染可以引起生殖器皰疹和病毒性角膜炎等癥狀，也被認為跟阿爾茨海默病和帕金森病存在一定的關聯。所幸的是，盡管大多數人都是皰疹病毒的攜帶者，但其中多數并不會表現出明顯的疾病癥狀。
為什么在多數攜帶者中，作為嗜神經性病毒的HSV不會引起腦部感染？大腦是否存在神秘的守衛(wèi)者？這些問題的答案依然成謎，因此，有必要對神經元細胞對抗病毒的機制進行系統研究。
2024年7月24日，上海交通大學蔡宇伽團隊與丹麥奧胡斯大學Søren R Paludan團隊合作，在 Nature 期刊發(fā)表了一項題為：TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus 的突破性研究成果【1】。
該研究利用全基因組CRISPR篩選技術發(fā)現了神經元細胞特異表達的TMEFF1蛋白在中樞神經系統（CNS）中對單純皰疹病毒（HSV）存在顯著的限制作用。該研究首次報道了一種獨立于干擾素系統的、神經元獨有的抗病毒因子，為大腦抗病毒免疫機制研究提供了全新視角。
研究團隊在人源干細胞來源的神經元中發(fā)現，TMEFF1的敲除會導致HSV-1復制顯著增加，并引發(fā)神經元死亡。在Tmeff1基因敲除的小鼠模型中，大腦神經元中的病毒載量顯著升高，表現為大腦對HSV-1感染的敏感性顯著增加，而這一現象在外圍組織中并未觀察到（圖1）。這些表明TMEFF1作為神經元特異性的限制因子，在控制HSV-1復制和預防腦感染中起著關鍵的作用。
圖1：利用CRISPR文庫篩選并在體內外驗證TMEFF1的抗病毒作用
進一步的研究表明，TMEFF1的表達不受經典的干擾素和炎癥細胞因子的通路調控。盡管目前已發(fā)現多種HSV-1限制因子，例如MxB、IFI16和PML-核體蛋白等，這些因子作用于病毒DNA入核、轉錄和DNA復制等過程，其共同特點是都要受干擾素的調節(jié)，且沒有一種在神經元里邊特異表達。這項研究首次報告了一種獨立于干擾素系統的神經元特有的HSV-1限制因子。
該研究還發(fā)現，TMEFF1通過與病毒的入膜受體Nectin-1和非肌型肌球蛋白重鏈IIA/B相互作用來阻止病毒入膜，能同時干擾HSV-1 gD蛋白介導的病毒結合階段及HSV-1 gB蛋白介導的病毒融合階段，從而限制病毒的復制（圖2）。這種雙重防御機制反映了將HSV-1這種極為普遍的病毒阻擋在中樞神經系統外對于維持宿主的健康和功能至關重要性。
圖2：TMEFF1在中樞神經系統神經元中限制HSV-1的作用模型
抗感染免疫反應必須在消除病原和免疫損傷之間找到微妙平衡。特別是對于腦部這樣高度敏感的部位，失控的先天和適應性免疫反應都可能造成毀滅性的后果。該項研究不僅首次揭示了一種神經元特有的免疫機制，還為理解大腦中最佳的抗病毒免疫機制提供了重要線索。研究認為，大腦中最佳的抗病毒免疫機制是固有型免疫和干擾素驅動的免疫的結合。固有型免疫能即時作出響應，建立并提高感染的閾值；而干擾素驅動的免疫雖然更強大，但可能導致組織損傷。因此，這種結合提供了一種平衡狀態(tài)，最大程度減輕病毒感染對中樞神經系統的傷害。
此外，研究團隊根據TMEFF1抗病毒作用的機制，發(fā)現了一種TMEFF1衍生的多肽具有高效抵御HSV感染的功能。因此，這些發(fā)現也為開發(fā)新型抗病毒治療策略貢獻了新靶點，有望助力新型HSV-1藥物開發(fā)，對公共衛(wèi)生和醫(yī)學研究具有重要意義。
此外，Nature 期刊同期發(fā)表了洛克菲勒大學 Shen-Ying Zhang 團隊題為：Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain 的研究論文【2】。該研究同樣揭示了人TMEFF1蛋白是大腦內單純皰疹病毒（HSV）的限制因子。
專家點評
趙國屏（中國科學院院士、中國科學院合成生物學重點實驗室主任）
蔡宇伽和Søren等人的研究發(fā)現并鑒定了一種此前從未發(fā)現的主要在神經元細胞中特異表達的病毒限制性因子TMEFF1。該因子通過與單純皰疹病毒（HSV）受體Nectin-1和非肌肉型肌球蛋白鏈（NMHC）IIA/B相互結合的雙保險機制來阻止病毒進入細胞，因此，是在病毒感染的第一時間也就是病毒入膜階段發(fā)揮限制作用。TMEFF1與已知的大多數限制性因子不一樣，它獨立于經典的先天性免疫反應和干擾素（IFN）系統的調控，通過內在的、非誘導型的作用機制發(fā)揮功能，有利于神經元在遭遇HSV病毒感染時以最快的速度做出響應，對于維護大腦和神經元的健康具有重要意義。考慮到全球有數十億單純皰疹病毒的感染者，TMEFF1這項研究對于全球公共衛(wèi)生具有重要的意義。
研究團隊通過全基因組CRISPR篩選技術成功發(fā)現了TMEFF1這一抗病毒因子，展現了基因組編輯技術在病毒學研究中的應用潛力。此外，研究者基于TMEFF1的抗病毒機制發(fā)現了一種抗病毒多肽，這種多肽具有潛在的臨床應用前景，可以成為未來抗病毒藥物研發(fā)的重要方向。
TMEFF1的發(fā)現豐富了我們對大腦抗病毒機制的認知，幫助我們理解大腦在如何消除病毒感染和避免免疫細胞損傷上演化出的 “微妙平衡”，也為今后開發(fā)針對HSV的預防和治療手段提供了新的科學依據，在科學和轉化方面均具有重要的意義。這項研究不僅僅是病毒學領域的一次重大突破，也是神經科學和免疫學的一次重要交匯，為人類健康事業(yè)做出了一個重要的貢獻。
李斌（上海交通大學特聘教授、上海市免疫學研究所科研副所長）
I型單純皰疹病毒（HSV-1）是一種高度流行的嗜神經性雙鏈DNA病毒，大約有50-80%的成年人呈血清陽性。HSV-1感染可以引起口唇部皰疹，也可以引發(fā)致盲性角膜炎，在特殊情況下，HSV-1感染可從外周神經進入中樞神經系統，引起單純皰疹性腦炎，死亡率可高達70%。即使患者獲得治愈，后期仍面臨著較高程度的神經后遺癥。中樞神經系統作為人體的最為重要和敏感的組織之一，受到人體系統嚴格的保護，如血腦屏障可以過濾部分病毒的入侵。種種跡象表明神經元可能存在獨特的抗病毒策略，能夠在不激活炎癥反應的情況下直接限制病毒的復制。然而，神經元到底通過什么樣的機制發(fā)揮獨特的抗病毒功能仍然不清楚。
本研究中，蔡宇伽等研究人員通過全基因組CRISPR篩選首次報道了神經元特異的HSV限制因子TMEFF1，并在干細胞分化的人神經元與Tmeff1敲除的小鼠中證實了TMEFF1高效限制病毒感染的功能，闡明了其發(fā)揮作用的具體分子機制。TMEFF1通過與介導病毒結合及融合的細胞表面受體相互作用，直接阻斷了病毒進入細胞的進程，在第一時間將病毒阻擋在神經元細胞外。有意思的是，與多種已發(fā)現的干擾素（IFN）介導的病毒限制因子相比，TMEFF1的表達不受 IFN 和炎癥細胞因子的調節(jié)，因此，避免了過度的IFN引起的病理損傷。該研究的重要性在于首次鑒定了TMEFF1作為神經元特異性的HSV限制因子，并發(fā)現了其保護神經元免受病毒感染的作用機制。該研究成果對于人體對抗病毒反應的研究與認知具有重要的意義。
上海交通大學為該論文的第一完成單位，上海交通大學系統生物醫(yī)學研究院蔡宇伽教授與奧胡斯大學Søren R Paludan教授為該論文共同通訊作者，上海交通大學系統生物醫(yī)學研究院蔡宇伽課題組博士生戴瑤和奧胡斯大學Søren教授課題組Manja Idorn博士為論文共同第一作者。上海交通大學潘小勇、朱金偉、達林泰、陸青教授以及蔡宇伽課題組姜卓凡、鐘亦曄和張淑慧等人也為這項研究的完成做出了重要貢獻。該研究受到了兩項國家自然科學基金面上項目的資助（31971364；32370148）。
據悉，該研究的靈感來自于2016年從事病毒載體與基因編輯研究的蔡宇伽博士在丹麥工作期間找到從事免疫研究的Søren教授的一次頗為隨意的談話。蔡宇伽提出既然病毒與宿主的之間存在很多未知，為什么我們不用基因編輯篩選工具來系統性審視呢？肯定會有新發(fā)現！Søren的回答也很干脆——我這里正好有很多HSV。雙方一拍即合。雖然文章順利發(fā)表，但這個研究過程耗時整整8年。蔡宇伽博士自2017年回國以來，克服前期經費不足、人員短缺等困難，用了兩年的時間終于鎖定了目標分子TMEFF1，進而對其展開機制研究。對于純粹科學問題的好奇心一直是驅動蔡宇伽團隊不斷前進的最大動力。整個研究周期長、挑戰(zhàn)多，歷經中丹美跨國協調、全球多團隊合作、跨學科溝通，終于解開了大腦獨特的抗病毒謎團，回答了大腦如何對抗病毒感染這一最基本的生物學問題之一。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07670-z
2. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07745-x
肖女士
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