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近日，Altamira Therapeutics（以下簡稱“Altamira”）公布了其研究團隊發(fā)表的關(guān)于使用SemaPhore納米顆粒遞送超氧化物歧化酶2（SOD2）mRNA以成功治療腹主動脈瘤（AAA）的預臨床數(shù)據(jù)。
該研究結(jié)果表明，在已建立的腹主動脈瘤動物模型中，與未治療的對照組相比，用基于肽的SemaPhore全身遞送SOD2 mRNA治療可顯著減少主動脈擴張（p<0.05），延遲破裂和存活率（p<0.01）。
AAA是一種嚴重的炎癥性血管疾病，是由活性氧（ROS）水平過高引起的氧化應(yīng)激，其特征是主動脈壁因長期受到高血壓、動脈硬化等因素影響而異常擴張，一旦破裂將危及生命。一旦發(fā)病，超過50%的患者可能在到達急診室之前就會死亡，而那些幸存下來的患者復發(fā)率也非常高。相關(guān)資料顯示，AAA的患病率隨著年齡的增長而增加，男性的發(fā)病率是女性的4-6倍；而在55至64歲的男性中，約有1%的概率會患病，此后每十年增加2%到4%。
盡管傳統(tǒng)治療方法如外科手術(shù)和血管內(nèi)介入治療已取得一定成效，但高風險性、復雜操作及術(shù)后恢復問題仍不容忽視。近年來，研究顯示，通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激機制，特別是增強SOD2（超氧化物歧化酶2）的表達，可以有效減緩AAA的進展。SOD2是一種關(guān)鍵的抗氧化酶，能夠清除體內(nèi)有害的超氧陰離子自由基，保護血管壁免受氧化損傷。然而，如何高效、穩(wěn)定地將SOD2基因遞送至目標組織一直是該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。
Altamira官網(wǎng)顯示，SemaPhore是一個多功能平臺，旨在通過全身或局部給藥將mRNA安全有效地遞送至靶細胞中。它基于專有的21個多肽，可以與任何類型的RNA分子快速自組裝成多聚物納米顆粒。該多聚物具有的大小、電荷和其他物理特征，使其能夠逃避肝臟清除，并到達肝臟以外的目標組織。
SemaPhore可保護RNA有效載荷在循環(huán)中不被降解，并允許快速有效地進入細胞。一旦進入內(nèi)體，酸性pH會破壞RNA和肽之間的鏈接，將該多聚體分解，釋放出多肽并與內(nèi)體膜相互作用，釋放RNA到細胞質(zhì)中，表達目標蛋白以實現(xiàn)疾病治療，而肽基將被快速稀釋并分解，不會對目標細胞造成損傷，保證給藥的安全性。目前其已在多種小鼠疾病模型中證明了有效的遞送和積極的治療結(jié)果。
▲ SemaPhore™的作用機制
通過靶向SOD2，一種以其消除ROS的能力而聞名的酶，Altamira的研究人員使用了不同的方法。他們通過在已建立的小鼠AAA模型中全身注射基于肽的SemaPhore納米顆粒來遞送SOD2 mRNA，因此能夠提高線粒體SOD2的表達，降低氧化應(yīng)激水平，進而減輕小AAA的擴增，并在很大程度上防止破裂。
Altamira 首席科學顧問Samuel Wickline博士表示：“利用SOD2 mRNA來調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，在應(yīng)對各種挑戰(zhàn)性心血管疾?。ㄈ绺怪鲃用}瘤或動脈粥樣硬化）以及其他 ROS 作為關(guān)鍵致病因素的炎癥性或退行性疾病方面似乎是一種極具前景的方法。重要的是，SemaPhore 納米顆粒實現(xiàn)了 mRNA 有效載荷的系統(tǒng)性遞送，并在主動脈壁中實現(xiàn)了高效的攝取和SOD2表達。此外，其安全性表現(xiàn)良好，主要器官中未出現(xiàn)持續(xù)累積或SOD2表達，血液學參數(shù)及肝/腎功能也未發(fā)生變化。最后且同樣重要的是，納米顆粒在長時間內(nèi)展現(xiàn)出了良好的穩(wěn)定性。”
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