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CAR-T細(xì)胞已經(jīng)在一些血液腫瘤患者中取得了顯著效果。然而，它們在對抗其他癌癥（包括胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等實(shí)體瘤）時效果不佳。研究人員一直在尋找提高CAR-T細(xì)胞療法效果的方法。近日在Science Immunology上發(fā)表的最新研究中，賓夕法尼亞大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)銜的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，使用CRISPR基因編輯技術(shù)敲除CD5蛋白的表達(dá)，可以大大增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法對多種癌癥（包括實(shí)體瘤）的效果。
在這項研究中，研究人員最初關(guān)注CD5作為抗癌靶點(diǎn)。CD5蛋白在T細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的惡性T細(xì)胞上高度表達(dá)。目前尚沒有CAR-T細(xì)胞療法被批準(zhǔn)用于治療T細(xì)胞淋巴瘤。
研究團(tuán)隊首先設(shè)計了靶向CD5的CAR-T細(xì)胞來治療這些惡性腫瘤，但很快意識到他們需要在CAR-T細(xì)胞中敲除CD5以防止CAR-T細(xì)胞自相殘殺，因?yàn)镃AR-T細(xì)胞自然表達(dá)CD5。因此，他們使用CRISPR基因編輯技術(shù)刪除了CAR-T細(xì)胞中編碼CD5的基因，使改造后的細(xì)胞不會相互攻擊。事實(shí)證明，這種CD5的敲除在實(shí)驗(yàn)中顯著提高了對多種T細(xì)胞惡性腫瘤的效果。
然而，科學(xué)家們很快意識到，CD5敲除能夠廣泛增強(qiáng)多種CAR-T細(xì)胞對血液和實(shí)體癌癥的抗腫瘤效果。當(dāng)他們在實(shí)驗(yàn)室研究中測試CD5敲除策略對靶向非CD5靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞的影響時，研究人員發(fā)現(xiàn)了類似的效果改進(jìn)。他們觀察到了CAR-T細(xì)胞的增殖和生存率增加，以及癌細(xì)胞殺傷活性的提升，而這些效果超過了已知免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1敲除后的效果。研究人員還發(fā)現(xiàn)，CD5敲除可以改善其他T細(xì)胞的抗癌活性，這再次表明CD5是這些細(xì)胞中的一個重要免疫檢查點(diǎn)蛋白。
在這項研究中，團(tuán)隊還詳細(xì)介紹了CD5敲除的分子機(jī)制，顯示它增強(qiáng)了與T細(xì)胞激活和細(xì)胞殺傷效果相關(guān)的基因活性。通過分析一個大型腫瘤活檢數(shù)據(jù)庫，研究人員還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中相對較低的CD5表達(dá)與患者更好的預(yù)后相關(guān)。
“我們在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，敲除CD5顯著增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞對多種癌癥的治療效果，”論文的資深作者，賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞免疫治療中心研究員Marco Ruella博士表示，“這表明CD5敲除可能是增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能的通用策略。”
Ruella博士已經(jīng)聯(lián)合創(chuàng)建了新銳生物技術(shù)公司Vittoria Biotherapeutics，致力于解決目前CAR-T細(xì)胞療法的局限。該公司開發(fā)的靶向CD5的CAR-T細(xì)胞療法預(yù)計在今年展開1期臨床試驗(yàn)。
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