Nature子刊：袁林/吳松團(tuán)隊(duì)揭示mTORC2-cGAS通過(guò)表觀遺傳重編程介導(dǎo)結(jié)直腸癌的化療耐藥

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2024-08-01

環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶是一種啟動(dòng)STING依賴性先天性免疫反應(yīng)的細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器，它與染色質(zhì)緊密結(jié)合，其催化活性受到抑制。然而，cGAS募集到染色質(zhì)的機(jī)制以及與染色質(zhì)結(jié)合的cGAS的功能仍不清楚。

環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一種啟動(dòng)STING依賴性先天性免疫反應(yīng)的細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器，它與染色質(zhì)緊密結(jié)合，其催化活性受到抑制。然而，cGAS募集到染色質(zhì)的機(jī)制以及與染色質(zhì)結(jié)合的cGAS（ccGAS）的功能仍不清楚。

2024年7月30日，北京大學(xué)深圳醫(yī)院袁林、深圳大學(xué)第三附屬醫(yī)院/華南醫(yī)院吳松等人在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為：mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer 的研究論文。

該研究在結(jié)腸癌耐藥機(jī)制方面獲得重大發(fā)現(xiàn)，闡明了mTORC2驅(qū)動(dòng)的ccGAS介導(dǎo)的染色質(zhì)重編程機(jī)制是結(jié)直腸癌獲得化療耐藥性的關(guān)鍵原因。

具體來(lái)說(shuō)，mTORC2介導(dǎo)的人cGAS蛋白第37位的絲氨酸的磷酸化促進(jìn)其在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的染色質(zhì)定位形成ccGAS，獨(dú)立于STING調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和耐藥性。ccGAS在特定染色質(zhì)區(qū)域募集SWI/SNF復(fù)合物，改變與谷氨酰胺分解和DNA復(fù)制相關(guān)基因的表達(dá)。盡管ccGAS缺失抑制了細(xì)胞生長(zhǎng)，但它在體外和體內(nèi)均誘導(dǎo)了對(duì)氟尿嘧啶治療的化療耐藥性。此外，阻斷ccGAS的下游靶點(diǎn)——腎型谷氨酰胺酶，可克服由ccGAS缺失引起的化療耐藥性。因此，ccGAS通過(guò)表觀遺傳模式協(xié)調(diào)結(jié)直腸癌的可塑性和獲得性化療耐藥性。而靶向 mTORC2-ccGAS和谷氨酰胺酶為消除休眠的耐藥癌細(xì)胞提供了一種有前景的策略。

mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer 研究論文

在抗癌治療的漫長(zhǎng)道路上，耐藥性一直是最大的絆腳石。50%以上的癌癥患者要么具有原發(fā)性耐藥，要么在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥。這讓臨床醫(yī)生苦惱不已，尋找攻克耐藥的"秘籍"成為當(dāng)務(wù)之急。

該研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致耐藥的關(guān)鍵原因竟然源自于一類看起來(lái)“垂死”的癌細(xì)胞。在接受化療后，一些癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一種“休眠”狀態(tài)，并呈現(xiàn)出細(xì)胞形態(tài)可塑性特點(diǎn)。盡管這些細(xì)胞失去了增殖能力，但它們卻能頑強(qiáng)地存活下來(lái)，成為日后復(fù)發(fā)的"定時(shí)炸彈"。

那么，這些難以消滅的“休眠”癌細(xì)胞究竟是如何“躲過(guò)”化療藥物的攻擊的呢？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵在于一種染色質(zhì)定位的蛋白——與染色質(zhì)結(jié)合的cGAS（ccGAS）。mTORC2蛋白復(fù)合體通過(guò)磷酸化一種名為cGAS的小蛋白，促使它結(jié)合到染色體上形成ccGAS，進(jìn)而改變腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)模式。具體來(lái)說(shuō)，ccGAS會(huì)在特定的染色質(zhì)區(qū)域招募SWI/SNF復(fù)合物，調(diào)節(jié)與谷氨酰胺代謝和DNA復(fù)制相關(guān)的基因，使得這些“休眠”癌細(xì)胞獲得了對(duì)化療藥物的耐受性。

盡管這種通過(guò)染色質(zhì)重編程獲得耐藥性的策略，在一定程度上阻礙了腫瘤細(xì)胞的增殖，但它卻成為了癌細(xì)胞頑強(qiáng)存活的“秘籍”。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，阻斷ccGAS下游的腎型谷氨酰胺酶，能夠有效克服這種化療耐藥性。