近日（7月30日），發(fā)表于2024年阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上的數(shù)據(jù)表明：老一代GLP-1藥物利拉魯肽可以保護(hù)輕度阿爾茨海默病患者的大腦，一年內(nèi)可減緩認(rèn)知衰退18%。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
該試驗(yàn)是一項(xiàng)由倫敦帝國(guó)理工學(xué)院開發(fā)的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，該研究招募了來(lái)自英國(guó)24家診所的204名患者。其中79名患者每天接受一次利拉魯肽注射，為期一年，而另外89名患者接受安慰劑。
研究人員使用磁共振成像（MRI）分析大腦體積，使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）分析葡萄糖代謝，并通過一系列包含 18 種不同記憶、理解、語(yǔ)言及空間定向測(cè)試的認(rèn)知測(cè)試來(lái)評(píng)估患者的認(rèn)知能力（ADASEXEC z-scores）。
根據(jù)發(fā)布的研究結(jié)果，雖然這項(xiàng)研究沒有達(dá)到測(cè)量大腦使用多少糖來(lái)提供能量的主要終點(diǎn)，但達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。
MRI顯示利拉魯肽減少了某些大腦區(qū)域體積損失近50%。這些區(qū)域包括額葉、顳葉和頂葉以及總灰質(zhì)。與服用安慰劑的患者相比，這種大腦損失的減少同時(shí)也伴隨著患者認(rèn)知衰退速度減緩18%。
在安全性方面，利拉魯肽組最常見的副作用是本來(lái)GLP-1類藥物就有的胃腸道問題，例如惡心等等，占所有不良事件的25.5%。在安慰劑組與利拉魯肽組中，分別有18名（17.6%）與7名（6.9%）受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用。研究人員解釋說，大多數(shù)嚴(yán)重副作用被認(rèn)為與研究治療無(wú)關(guān)。
從利拉魯肽的數(shù)據(jù)來(lái)看，實(shí)際上證明了GLP-1類藥物在阿爾茨海默癥適應(yīng)癥領(lǐng)域是存在非凡潛力的，有可能跨界打擊Aβ抗體。
為何會(huì)跨界打擊Aβ抗體
如果來(lái)橫向?qū)Ρ華β抗體如（Donanemab和Leqembi）的數(shù)據(jù)，可以看出GLP-1類藥物存在的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。
雖然Aβ抗體的評(píng)分量表和利拉魯肽的評(píng)分量表并不一致，數(shù)值上無(wú)法直接對(duì)比，但是監(jiān)管機(jī)構(gòu)的態(tài)度能說明問題。
最近歐盟的監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒批了Leqembi。
拒批的理念可以從數(shù)值上明顯看得出來(lái)，Leqembi采用CDR-SB只需要產(chǎn)生微小的數(shù)值就能夠產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。
Leqembi在FDA的獲批基于CDR-SB評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是實(shí)際上只有-0.45分的改善，而這一微小的改善并沒有被EMA的監(jiān)管人員認(rèn)可。
而ADASEXEC是一種新開發(fā)的量表，是為了替代無(wú)法更好評(píng)估早期阿爾茲海默癥的ADAS-Cog而開發(fā)的新晉統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估模型。對(duì)測(cè)量認(rèn)知變化有更高的靈敏度和更佳的權(quán)重，能夠更準(zhǔn)確地反映認(rèn)知功能隨時(shí)間的變化。
因此評(píng)估模式的變更有可能更容易讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)該類藥品。
還有一個(gè)可以指出的問題是由于利拉魯肽作用于多種機(jī)制，而不是具體作用于淀粉樣蛋白，所以患者群體的顧慮并沒有Aβ抗體那樣需要專門考慮tau病理，APOE ε4純合子問題。因此利拉魯肽不必單純聚焦于某類生物標(biāo)志物突出的患者群體。
而Aβ抗體在不同tau病理中的療效并不相同，APOE ε4純合子患者可能還有額外的安全性風(fēng)險(xiǎn)顧慮。
最后的比較優(yōu)勢(shì)來(lái)自于安全性。
利拉魯肽的副作用似乎主要是腸胃問題，而Aβ抗體還要擔(dān)心腦出血和腦水腫等可能致死，需要緊急臨床處理的重點(diǎn)問題，這同時(shí)對(duì)于臨床風(fēng)險(xiǎn)管理提出要求。
利拉魯肽的數(shù)據(jù)還具有增長(zhǎng)潛力，利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出服藥1年的療效，Aβ抗體數(shù)據(jù)的讀出大概在1年半作用，而如果將利拉魯肽的臨床時(shí)間延長(zhǎng)可能展現(xiàn)出更優(yōu)異的數(shù)據(jù)。
利拉魯肽處境仍然不妙
雖然此次利拉魯肽證明了跨界的有效性，諾和諾德的利拉魯肽本身處境并不妙。
雖然此次證明了自身跨界的潛力，但有可能這一潛力將為司美格魯肽做嫁衣。
去年11月時(shí)，諾和諾德就宣布，將減少利拉魯肽的生產(chǎn)，讓位于大火的司美格魯肽（Ozempic）的生產(chǎn)銷售。
考慮到司美格魯肽本身就在其他領(lǐng)域比利拉魯肽的療效更佳，屆時(shí)司美格魯肽有可能達(dá)到更優(yōu)的療效。
諾和諾德目前正在對(duì)1800多名阿爾茨海默病患者進(jìn)行為期三年的司美格魯肽試驗(yàn)，在利拉魯肽上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)一部分概念驗(yàn)證的諾和諾德或許可以更放心開展司美格魯肽上的臨床試驗(yàn)。
總結(jié)
總的來(lái)說，隨著跨界潛力得到釋放，最值得擔(dān)憂的反而是看上去沒有太多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的Aβ抗體，無(wú)論是檢測(cè)便利度，安全性顧慮，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的考量方面都有可能遭到GLP-1類藥物碾壓。利拉魯肽雖然作為可能要被淘汰掉的老牌GLP-1，依舊證明了自身賽道的價(jià)值。
參考來(lái)源
https://aaic.alz.org/releases-2024/glp-drug-liraglutide-may-protect-against-dementia.asp
Jacobs DM, Thomas RG, Salmon DP, Jin S, Feldman HH, Cotman CW, Baker LD; Alzheimer's Disease Cooperative Study EXERT Study Group; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Development of a novel cognitive composite outcome to assess therapeutic effects of exercise in the EXERT trial for adults with MCI: The ADAS-Cog-Exec. Alzheimers Dement (N Y). 2020 Sep 9;6(1):e12059. doi: 10.1002/trc2.12059. PMID: 32995469; PMCID: PMC7507362.
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