2024年，CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）領(lǐng)域里程碑事件頻發(fā)。

       阿茲海默癥（AD）領(lǐng)域，侖卡奈單抗今年五月獲得FDA投票表決通過，正式進(jìn)入阿茲海默治療的廣大市場。帕金森領(lǐng)域，AAV療法正在嶄露頭角，MeiraGTx近期宣布了其帕金森管線AAV-GAD的II期臨床最新數(shù)據(jù)，贏得了投資者更加樂觀的預(yù)期。

       雖然目前國外和國內(nèi)在CNS的管線進(jìn)度看起來似乎有一定的差距，但并非沒有藥企在追趕。在腫瘤之外的領(lǐng)域，國內(nèi)和國際之間技術(shù)差異的一步步縮小是大趨勢所在，CNS領(lǐng)域也不會例外。

       向阿茲海默宣戰(zhàn)

       AD的發(fā)病機制是學(xué)界爭論經(jīng)年的熱點，難點，這個點涉及到關(guān)于AD最關(guān)鍵的問題：究竟要改變患者大腦中什么指標(biāo)，使其恢復(fù)正常，才能更加高效地改善患者的癥狀，甚至是根治患者的AD。

       （圖片來源：藥智網(wǎng)）

       如圖所示，上一個時代最主流的藥物研發(fā)方向是膽堿酯酶抑制劑，而其基于的AD發(fā)病機制的猜測是膽堿能假說。乙酰膽堿是第一個被公認(rèn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在全身尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)中起到了重要的作用，而在70年代末及80年初，對AD患者及認(rèn)知障礙患者尸檢發(fā)現(xiàn)大量從基底前腦投射到皮層的膽堿能神經(jīng)突觸丟失，乙酰膽堿等相關(guān)指標(biāo)異常，并且與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)，由此發(fā)展出了膽堿能假說——AD是由于基底前腦對內(nèi)嗅皮層和海馬的膽堿能神經(jīng)支配過度丟失所導(dǎo)致的。

       從這個角度如果要成藥，那么可以通過增加乙酰膽堿的存量——即減少乙酰膽堿的分解，通過抑制乙酰膽堿酯酶方式，就可以起到抑制AD發(fā)展的效果。

       要檢驗AD這個適應(yīng)癥的市場份額，可以從回顧上一代藥物的銷售額來窺探一二。乙酰膽堿酯酶抑制劑的代表藥物多奈哌齊由日本衛(wèi)材株式會社研發(fā)，1996年特批上市。其專利于2010年10月到期，專利到期這一年的總銷售額達(dá)到了33.16億美元。可以側(cè)面印證該市場的潛力。

       而進(jìn)入本世紀(jì)，β淀粉樣蛋白（Aβ）假說和Tau蛋白假說逐漸引領(lǐng)了AD機制發(fā)現(xiàn)的潮流。前者認(rèn)為是Aβ在大腦皮質(zhì)中的沉積導(dǎo)致了大腦功能的退變，后者認(rèn)為是Tau異常磷酸化脫落形成了神經(jīng)節(jié)沉積。兩種方式發(fā)展出了兩種對應(yīng)的單抗去清除對應(yīng)的物質(zhì)。而目前，Aβ方面已經(jīng)快一步開花結(jié)果。

       衛(wèi)材的侖卡奈單抗（Lecanemab）有著改寫AD治療格局的趨勢。其三期臨床——Clearity AD的結(jié)果于2022年發(fā)表于《新英格醫(yī)學(xué)雜志》。本次試驗人數(shù)規(guī)模巨大，入組有1795名患者，1：1接受單抗和安慰劑治療，主要臨床終點為臨床癡呆評分總和量表。最終臨床結(jié)果上，接受治療18個月后，評估認(rèn)知和功能能力的評分量表CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。

（圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）

       安全性上，主要關(guān)注的則是ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常）的發(fā)病率，包括水腫方面和出血方面。而在最終結(jié)果上，其中ARIA (ARIA-E和/或ARIA-H)在侖卡奈單抗中的總發(fā)病率為21.3%，安慰劑組為9.3%。處于可接受的范圍內(nèi)。患者死亡方面，侖卡奈單抗組出現(xiàn)了6例死亡，安慰劑組出現(xiàn)了7例死亡。調(diào)查人員認(rèn)為單抗組死亡與所用藥物并無關(guān)系。

       有效的臨床結(jié)果和可接受的安全性使得該藥于2023年7月得到FDA完全批準(zhǔn)。

       禮來的多奈單抗（donanemab）則選擇了另一條路。這在文章《藥王踩了一腳剎車》中有過比較詳細(xì)的機制差異敘述：侖卡奈單抗主要作用的是Aβ的較小原纖維，而多奈單抗則主攻大腦中已有的Aβ斑塊，這導(dǎo)致多奈單抗直接對大斑塊打擊，容易波及正常組織。

       不過好在如今來看，大石頭已經(jīng)落地。三期臨床主要終點上，綜合阿爾茨海默病評定量表（IADRS）來看，多奈單抗組參與者的IADRS評分下降延緩了35%。在后來FDA的投票階段，已11：0的投票結(jié)果得到了全力支持，這也使得多奈單抗在今年7月由FDA正式獲批。

       兩種單抗正式獲批時間相差正好在一年左右，未來兩種單抗還要經(jīng)歷長期的競爭。但對阿茲海默患者來說，總歸是受益的。

       新療法撕開帕金森一道口

       AAV療法正在撕開帕金森一道口，全新療法非常有特點，與傳統(tǒng)的多巴胺類藥物正在形成鮮明代差。上周，MeiraGTx宣布其管線AAV-GAD的二期臨床頂線數(shù)據(jù)，股價迎來了大漲。

       目前，帕金森病的一線治療藥物為左旋多巴，但長期用藥容易產(chǎn)生運動波動，主要表現(xiàn)是開關(guān)現(xiàn)象。所謂開關(guān)現(xiàn)象，是患者在一天內(nèi)身體有“關(guān)”的時間段，也有“開”的時間段，“關(guān)”主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)肢體僵直，運動不能，就像斷電一樣，比如在走路時突然邁不開步子，腳上好像戴了腳鐐鉛錘，舉步維艱。“開”時盡管未加用任何相關(guān)治療，而突然活動正常，肢體僵硬消失，可以自如活動。

       雖然帕金森病也出了新一代的多巴胺類藥物，但急需新型療法來治療長期用藥后的患者，而新型療法的前提，是理論機制層面上的突破。

       隨著人們對帕金森病研究機制的深入，發(fā)現(xiàn)帕金森病的異常通路在于大腦黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致了GABA（γ-氨基丁酸）難以輸送到丘腦底核（STN），而GABA的減少使得基底神經(jīng)節(jié)輸出核不受控制的活化，這是導(dǎo)致帕金森運動性癥狀的主要原因。因此可以在GABA上下功夫。

       而AAV-GAD療法是一種基因療法，其通過AAV將谷氨酸脫羧酶（GAD）基因遞送至丘腦底核，以增加人腦中GABA的產(chǎn)生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通過基因療法增加丘腦底核的GAD表達(dá)，從而增進(jìn)GABA的含量。STN的GABA增加和谷氨酸分泌減少可以增進(jìn)丘腦的基底神經(jīng)節(jié)輸出核的抑制，從而使得皮質(zhì)活動恢復(fù)和運動功能改善。

       而該藥的優(yōu)勢也在于注射的精準(zhǔn)性，使得在治療的同時不影響其他可能造成現(xiàn)有療法并發(fā)癥的大腦區(qū)域。

       （圖片來源：MeiraGTx官網(wǎng)）

       從臨床II期試驗來看，14名受試者被隨機分為三組(高劑量n=5，低劑量n=5，和安慰劑n=4)，患者基線上，左旋多巴反應(yīng)史至少12個月，“關(guān)”的狀態(tài)下UPDRS第三部分大于25分。用藥劑量上，低劑量組和高劑量組的藥物劑量相差3倍。

       本次二期臨床試驗主要結(jié)果是統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）第三部分的評分，第三部分主要是關(guān)于帕金森患者運動的部分。臨床試驗結(jié)果上，高劑量組的UPDRS第3部分“關(guān)”狀態(tài)下的用藥評分較基線平均改善18分，得到了非常明顯的改善。

       由于需要做大腦的介入手術(shù)，因此患者安全性問題備受關(guān)注，而本次并未發(fā)生任何的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，這是極其關(guān)鍵的點。

       目前來看，MeiraGTx在帕金森進(jìn)度上仍然處于非常領(lǐng)先的狀態(tài)，其已經(jīng)計劃開展III期臨床，而拜耳的帕金森AAV療法半年前剛完成Ib期臨床，正準(zhǔn)備進(jìn)入II期臨床階段。

       該療法的II期數(shù)據(jù)確實起到了實實在在開拓者的作用，是在多巴胺療法上的極其重要的突破，口子被撕開了。

       國內(nèi)新療法概況

       CNS領(lǐng)域不是腫瘤領(lǐng)域，國內(nèi)目前沒有卷到和國際同步甚至一些領(lǐng)域超越國際領(lǐng)先水平的狀態(tài)，但好在這個時代已經(jīng)開始緊鑼密鼓地追趕。

       Aβ單抗方面，以fast follow著稱的一哥恒瑞自然少不了席位，其已經(jīng)開始了Aβ單抗的臨床試驗。2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，其Aβ單抗SHR1707得到了一次亮相：恒瑞公布了期I期的一些結(jié)果和Ib期的試驗設(shè)計，從I期的試驗結(jié)果來看，中國的不良反應(yīng)均為輕度，澳大利亞的不良事件嚴(yán)重程度大部分為輕度。兩項研究中均無嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件。目前，安全性是得到了初步確認(rèn)的。

       接下來可以期待Ib期在藥效上初步數(shù)據(jù)的發(fā)布，主要看其次要終點：26周腦內(nèi)Aβ沉積較基線的變化。

       除了恒瑞之外，康諾亞的Aβ單抗——CM-383也進(jìn)入了臨床階段。

       帕金森病方面，今年4月，上海天澤云泰宣布其全資子公司上海泰昶生物技術(shù)有限公司的1類新藥VGN-R09b獲得臨床默示許可，其主要治療原發(fā)性帕金森病。這是國內(nèi)首 個采用AAV遞送雙基因策略獲批臨床的療法。而今年10月，恒瑞子公司的AAV雙基因療法用于治療帕金森適應(yīng)癥也獲批臨床。

       雙基因療法從機制上來說，可以遞送兩種基因，也就是說實現(xiàn)兩種蛋白酶機制改變的效果，如果設(shè)計得當(dāng)，可以打出漂亮的組合拳。而AAV雙基因療法現(xiàn)在全球也并沒有藥物進(jìn)入商業(yè)化，國內(nèi)雖然上一個開拓的時代有所落后，但目前新一個時代正在奮力追趕。

       除了AD和帕金森之外，國內(nèi)公司在精神分裂領(lǐng)域也在一步步取得突破。

       一方面是再鼎醫(yī)藥的license in。KarXT在前些天獲批后，再鼎醫(yī)藥美股當(dāng)日漲超百分之十。

       另一方面，國內(nèi)一些biotech的新型藥物也值得重視，中澤制藥的ZZ6398是一款靶向D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四個受體的拮抗劑，其差異性優(yōu)勢在于靶點之廣使得在精分適應(yīng)癥領(lǐng)域適用范圍將會大大拓寬，有潛力同時改善陽性，陰性和認(rèn)知癥狀，全面治療精分。目前該藥處于II期臨床階段。

       國內(nèi)CNS領(lǐng)域的前景，現(xiàn)在來看是光明的。

       結(jié)語：

       CNS領(lǐng)域正成為前沿biotech和MNC的兵家必爭之地。今年該階段一個接一個里程碑的突破，也將會在接下來幾年的商業(yè)化的競爭上體現(xiàn)的更加淋漓盡致。未來幾年里Aβ單抗的商業(yè)化碰撞和帕金森病新療法的臨床推進(jìn)，也會吸引更多人的眼球。